[转发]输血风险性及其对策

北京市红十字血液中心安全输血研究室 　刘长利

输血是临床治疗的重要组成部分，是抢救和防治疾病的重要手段之一。但是任何一种治疗措施都是有风险的，临床输血亦不例外。输血的风险性主要是两个方面的问题：一是输血不良反应的发生；二是输血相关疾病的传播。输血可以引起部分受血者出现程度不同的输血反应，也可能将某些严重疾病经输血传播。因此，预防和减少输血不良反应和输血相关疾病的发生，已经成为临床医师和输血医学工作者的重要工作和研究课题。

　一、 输血不良反应
　　
　　输血不良反应是指在输血过程中和输血结束后，受血者发生的用其原有疾病不能解释的、新的症状和体征[1]。输血不良反应按发生的时间分为即发反应和迟发反应：前者指输血当时或输血后24小时内发生的反应；后者指在输血24小时后、几天，甚至十几天发生的输血不良反应。输血不良反应按发生的原因可分为免疫性反应和非免疫性反应。

　　由免疫介导的急性输血反应有：急性溶血反应(AHTR)、过敏性反应、非溶血性发热反应(FNHTR)、输血相关急性肺损伤(TRALI)、荨麻疹等；由免疫介导的迟发性输血反应有：迟发性溶血反应(DHTR)、输血相关移植抗宿主病(TA-GVHD)、输血后紫癜(PTP)等。

　　非免疫介导的急性输血反应有：细菌污染所致的发热反应、循环超负荷所致的充血性心衰、大量输血所致的高钾、柠檬酸中毒所致的低血钙症、体温降低、气栓等；非免疫介导的迟发性输血反应有：长期输血所致的含铁血黄素沉着症和血栓性静脉炎等[2]。

　　由于人类具有复杂的血型抗原系统、白细胞抗原系统、粒细胞、血小板特异性抗原系统以及血浆蛋白抗原系统等，使得输血免疫反应成为输血不良反应中最常见问题，亦使得输血免疫反应成为输血治疗中的严重问题。
　　二、 输血相关疾病
　　
　　 输血相关疾病[1]备受关注，也是输血工作者讨论和研究的热点问题。目前认定的经输血传播的病毒包括：甲型肝炎病毒(HAV), 乙型肝炎病毒(HBV), 丙型肝炎病毒 (HCV), D型肝炎病毒 (HDV), G型肝炎病毒/GB-C病毒 (HGV/GBV-C), HIV-1/2, 人类T淋巴细胞病毒I和II型(HTLV-I/II), 巨细胞病毒(CMV), Epstein-Barr 病毒(EBV), TT 病毒(TTV), 人类疱疹病毒 6型(HHV-6)和人细小病毒 (HPV-B19)。经输血传播的细菌有：梅毒螺旋体，耶尔森菌, 葡萄球菌，链球菌等。一些寄生虫，如疟原虫、克氏锥虫和田鼠巴贝虫也可经输血传播。另外新近出现的E型肝炎病毒 (HEV), 人疱疹病毒8型(HHV-8), Lyme's螺旋体，Creutzfeldt-Jakob 病(CJD)和变异 CJD (vCJD) 病原体以及西尼罗河病毒(WNV)和猴痘病毒包括新发生的SARS病毒等都有经输血传播的危险。在已知通过血液传播的疾病中，最严重的、也是危害最大的是艾滋病和肝炎。

　　三、 输血风险性概率及发生原因
　　
　

　 每1百万单位输注，风险发生频率

风疹样反应（Urticarial reactions）
10-20000

发热反应（Febrile reactions）
5-10000

血小板细菌污染（Bacterial contamination, PLT）
100-1000

输血相关急性肺损伤（TRALI）
50-100

错误输注（Mistransfusion）
83

HBV（Hepatitis B）
16

HCV（Hepatitis C）
10

ABO相关急性溶血反应（ABO-related fatal acute hemolytic reaction）
1.7

HIV传播（HIV transmission）
1.5

红细胞细菌污染（Bacterial contamination,RBCs）
1


引自：AuBuchon, Tranfusion 1997
　　在美国，主要的输血风险因素发生的概率如上表所示。由此可以看出，血型问题、细菌污染问题以及病毒感染问题是输血风险性的重点。WHO资料显示，全世界每年增加的560万名艾滋病带菌者中有5～10%的艾滋病感染是因为输注含有HIV病毒的血液和血液制品引起的。美国因输血引起的AIDS病例数占总病例数的1.7%。有资料显示，约90%的丙肝是由输血引起的，并且大部分的输血后肝炎与丙型肝炎有关[3]。调查发现在我国献血者人群中抗-HCV流行率为1%左右。然而输血后丙型肝炎的慢性化率高达80%，这也是我国肝癌高发的重要原因之一[4]。WHO的另一项研究显示，乙型肝炎在一些发展中国家普遍流行，乙肝表面抗原阳性携带者超过10%[5]。目前，我国每年临床用血量约为1000多万单位。经输血传播疾病的风险可见一斑。

　　引起输血传播传染病的原因很多，概括起来有以下三点：
　　　　一是筛检技术灵敏性、特异性的问题，使血液中的病毒漏检；
　　　　二是病毒处于窗口期阶段，检测技术不能测出；
　　　　三是许多已知病原体未能实施常规筛检以及一些新出现的病毒和存在的未知病原体均不能做到及时筛查。

　　在血液采集、制备及用于输注治疗过程中，因各种原因所致，使血液或血液成分被细菌污染了，受血者即可发生严重的细菌污染输血反应。细菌污染以及错误输注、血型问题大都是由于操作不当，未严格按照操作规程进行或操作人员疏忽大意造成的。

　　急性溶血性输血反应是由于输注了血型不合的血液，引起受血者体内红细胞抗体与抗原结合，发生红细胞破坏而出现的严重输血反应。由于血型血清学技术的发展，临床工作中，急性溶血性输血反应的病例已很少发生。

　　引起非溶血性发热反应的主要原因是血液中白细胞或血小板抗体引起的免疫反应。尤其是与多次输血或妊娠有关。在血液保存期间，白细胞可产生白细胞介素，这些因子能刺激体温中枢而发热，同时也可以激活补体，引起免疫反应。

　　输血相关移植物抗宿主病的发生主要是在对免疫功能低下或接受器官移植、骨髓移植的患者进行输血治疗时，植入的细胞与受血者外来的组织发生反应，破坏患者的免疫组织，发生移植物抗宿主病。

　　临床上大量输血治疗时，由于短时间内（24小时）输入患者循环血量相当的血液时，可以发生一系列输血不良反应。常见的有循环超负荷，尤其对老年或儿童，引起肺水肿、心衰；还可以发生电解质、酸碱失衡，血钾、血氨、磷酸盐增加，pH值降低；因大量库存血的输入，也可以发生凝血机制障碍，发生全身出血倾向，枸橼酸盐中毒等。
　　四、 提高输血安全性的措施
　　
　　临床输血的原则是保证输血安全和有效，其中安全性是居于首要位置的。要提高输血安全性，最大限度减少输血不良反应的发生和降低输血传染病的发生，需要所有参与输血工作的医务人员不懈努力和紧密合作。　

1. 减少不必要的输血，科学、合理使用血液
　　输血治疗的风险性决定了临床医师在考虑对病人输血时，必须权衡利弊，严格掌握输血适应证。在确定需要输血时要选择适当的血液成分或血液制品。应当本着“能不输则不输、能少输则少输”的原则。临床医师应该改变一些传统的错误观念，如认为输越新鲜的血越好。而实验表明，4℃保存72小时以上的血无传播梅毒的危险；4℃保存2周以上的血可以减少疟疾传播的危险；4℃保存10天以上的血可以减少HTLV传播的危险。科学实践证明了保存血比新鲜血更安全。所以应该严格掌握输注新鲜血的适应证。对于新生儿或早产儿换血、肝肾功能不全、严重心肺疾病，持续性低血压和DIC患者，可以选用新鲜血治疗，其他情况则应尽量少用或不用。不少临床医生认为给病人输注血浆可以增强营养、提高患者的抗病能力，因此随意给病人输注血浆。这种做法会给病人带来许多不必要的麻烦。因为血浆主要含有的是水分和蛋白质，并且含有大量的各种抗体。血浆输注容易引起过敏反应和经血传播病毒的感染。因此，除了有凝血机制障碍和肝肾功能不全的患者选用新鲜冷冻血浆之外，尽可能地少用或不用血浆。

　　2. 提倡成分输血，鼓励自体输血
　　成分输血是现代输血治疗的总趋势。全血中的成分复杂，引起各种不良反应的机会多。应该根据患者的需要，本着“缺什么补什么、缺多少补多少”的原则进行输血治疗。使用单一的血液成分，不但可以避免不需要的成分引起的不良反应，而且还可以减少经血传播疾病的发生。因为病毒在血液各种成分中的分布是不均匀的。因而各种血液成分传播病毒的危险度也是不一样的。白细胞最高，血浆次之，红细胞、血小板相对较为安全。
　　自身输血是最安全的输血方法。在临床工作中，应该积极提倡并且鼓励患者自身输血，可以选择术前或化疗前自身储血，术中或化疗后自体血回输等方法。尽量不用或少用异体血。

　　3. 提高对血液管理和输血工作的重视，加强对血液制品的监管
　　国家有关部门从1995年开始相继制定和颁布了一系列的相关法律、法规及规范。如《中华人民共和国献血法》的实施，从根本上、源头上加强了输血管理，大大降低了输血传播疾病的风险；《血站管理办法》对全国采供血机构各个环节作出了明确规定；《临床输血技术规范》则对临床用血从输血申请到输血后管理的全过程进行了规范。目前，我国输血传播性疾病得到了有效控制，输血管理已经步入正轨。近10年来，国家各级政府、卫生行政主管部门十分重视血液质量控制，为遏制经血传播疾病的蔓延，投入了大量人力、物力和经费。全国采供血机构得到了进一步的规范和良好管理。防范输血风险是输血工作永恒的主题，输血工作者和相关管理部门应该时刻把血液安全、血液质量作为一切工作的重中之重，采取一切可能的和必要的措施降低输血传播疾病的风险。

　　4. 严格筛选献血者，大力提倡和鼓励自愿无偿献血
　　对献血者进行严格的既往史筛查、体格检查和严格的血液筛查。在体检询问时，特别注意对高危人群的排查。提倡无偿献血，实现真正意义上的无偿献血并建立一支稳定的自愿无偿献血者队伍。只有不断号召，组织健康志愿者献血，才能保障献血者是低危人群。所谓低危人群是指发生血源性传染病危险性较低的人群。从低危人群中采血是提高输血安全性的根本保障。这样才能从血液源头上保证血液的安全可靠性。

　　5. 预防输血反应的发生
　　在择期手术的患者中提倡自身输血。在一般输血前详细了解受血者的过敏史、受血史及妊娠史，有无不规则抗体，必要时做特殊配血。详细了解受血者疾病状况，有无心、肾方面问题及肝炎等。实验室工作人员做好配血工作，特别是ABO血型和Rh（O）血型。如条件许可，优先选择输用洗涤红细胞，避免输血反应。临床输注前严格“三查七对”，输注后的半小时内严密观察受血者生命体征，如出现输血反应，及时终止输血，以免发生严重后果。

　　6. 规范实验室血液筛查系统
　　实验室血液筛查检测涉及输血相关疾病的一些项目，我国目前规定的检测项目有：乙型肝炎表面抗原（HBsAg）、丙型肝炎病毒抗体（抗-HCV）、艾滋病病毒抗体（抗-HIV）、梅毒试验和丙氨酸氨基转移酶（ALT）。实验室检测操作人员应严格按照标准操作规程进行实验。分别由不同的操作人员、不同厂家的试剂对同一份血液样本进行两次检测，并且对所使用的试剂施行严格的批检制度。使用高质量的检测试剂、高效的检测系统、准确的实验室操作以进一步保证献血者和受血者的安全。相关部门对用于血液检测的试剂应建立独立的评价系统，同时采取血液检测试剂的准入制度。科学合理地规定血液检测的试剂标准和血液检测标准将有效地控制输血风险。同时，随着科技的发展，将成熟的检测技术及时、尽快的用于实际检测工作中。

　　7. 应用高灵敏度、高特异性的病原体检测技术，尽早发现血液中的病原体
　　随着科技的发展，许多新的检测技术应用于血液筛查中。病毒的核酸扩增技术（NAT）就是其中的典型代表。NAT可以大大缩短HBV、HCV和HIV的检出时间，缩短病毒检测的窗口期。此外，尚可检出病毒抗体阴性的慢性携带者，病毒变异株感染等。有报道，美国约有90%的漏检病毒阳性血是由于窗口期问题[6]。各种病毒在人体内的窗口期时间长短不一：HBV约为56天、 HCV约为70天，HIV约为22天；而NAT技术基于PCR或转录介导的扩增（TMA）原理分别可在41、12、11天左右的时间里检测到病毒的存在，分别将其窗口期时间缩短了27%、83%、50%。

　　　　　　　　　　窗口期 (天)　　　　　　　缩短 (%)

　　　　　　　　EIA　　　　　　NAT

　HBV　　　　　　56　　　　　　41　　　　　　　27


　HCV　　　　　　70　　　　　　12　　　　　　　83


　HIV　　　　　　22　　　　　　11　　　　　　　50


　　献血者献血时如果处于急性感染的窗口期，患者无任何症状，处于隐匿感染阶段，抗原抗体筛查不出，易造成经输血传播传染病的发生。核酸扩增技术（NAT）的开发及其在输血领域的常规应用已取得了突破性进展[6]，而且在许多发达国家，已经广泛应用。根据我国国情，应积极考虑在大型血站常规检测中应用核酸检测。

　　8. 去除血液中的白细胞，减少病毒等病原微生物生长繁殖机会，减少白细胞引起的不良反应
　　白细胞是人体自然防御系统的重要组成部分，但随着血制品异体输用时可以产生许多有害的不良发应。因此血制品中残留的白细胞通常被认为是一种污染物，应予以去除。欧美等国家颁布的标准是残留白细胞含量应低于5×106（AABB Standard B4.240）。第4代白细胞滤器可去除99.9%的白细胞，而达到以上标准。去除血液中的白细胞，既可防止白细胞凝集素和抗体引起的输血发热反应，也可以防止由粒细胞或单核细胞引起的发热反应,延缓或防止HLA同种异体免疫反应的发生。另外，白细胞的去除还可预防白细胞相关病毒（主要是CMV和HTLV-1病毒）[2]传播。

　　9. 加强血制品制备的无菌技术操作
　　关于血液细菌污染率和临床细菌性输血反应发生率的各研究报道结果不一。但血液细菌污染相关的严重细菌性输血反应的发生率在临床上是最高的，却是不争的事实。其发生率甚至超过了输血相关病毒性传染病发病率的2个数量级（几十到几百倍）[7]。目前主要是血小板的细菌污染问题较为严重，其发生概率大约为1 /2000～1 /3300 单位血小板，而红细胞和血浆污染的几率非常低，发生几率从1/38500～1/百万单位红细胞不等。细菌的来源主要是两个方面：一是献血者本身由于存在局部感染灶，伴有其他因素而处于菌血症状态，血液中本来就污染有少量细菌；二是在穿刺采血时皮肤消毒不严格，或空气中污染严重而使血液污染细菌。这些细菌在血液体外保存期间就可能大量繁殖，并产生大量内毒素，输入患者体内后会产生严重后果[8]。所以，无论是在街头普通采血操作，还是进行血小板单采操作，以及在血液的成分制备、分离、储存、运输、输注等过程中，都必须严格按照技术操作规程进行，防止输血细菌污染的发生。

　　10. 对血液实施病原体灭活处理
　　对血液制品进行病毒灭活是保证输血安全的另一道防线。虽然对献血者严格筛选和血液加工中严格操作可大大提高血液质量和安全度，但不能完全控制病毒传播。这是因为在病毒感染初期，人体尚未产生相应抗体，或抗体水平甚低，未达到可检出水平（即窗口期）；实验方法、试剂灵敏性和准确性、人为差错均影响对病毒的检测。还有一些可引起输血传播的病毒与微生物，现在我们尚无检测的方法，或根本还没有发现。因此，在此情况下，对血液制品进行病毒灭活，可以最大限度地保证输血安全。目前血液病毒灭活的常用方法是应用光敏感剂+光照的方法，常用的光敏剂有卟啉酯、亚甲蓝、甲苯胺兰等。
　　目前欧美等一些发达国家在靶向灭活研究方面取得了显著进展，即以核酸为靶点的光化学技术。通常应用核酸特异性的加合物的形成（nucleic acid specific adduct formation）来介导病毒灭活。常使用的介导物有补骨脂素、维生素B2等[9]。有些技术已进入三期临床研究阶段，例如用S-59灭活血小板中的病原体，用S-303和PEN110灭活红细胞中的病原体，用亚甲蓝/光化学法灭活血浆中的脂包膜病毒体。病原体靶向灭活的核心是灭活因子作用于核酸，导致核酸双链间发生交联，使之失去作为模板的复制功能。由于病原体和白细胞内有核酸，而治疗用的红细胞、血小板和血浆成分均无核酸，因此，灭活因子作用靶点明确，对血液成分生物学功能影响较小。靶向技术不但可以灭活细胞外的病原体，也可以灭活细胞内的病毒，甚至病毒前体。

　　11. 引进保障机制，分担输血风险
　　输血治疗的风险性决定了患者在主动或被动（如在抢救中）选择输血的同时，实际上一并选择了其连带的风险因素。不管因何种原因受血者出现严重的输血反应，还是血液含有处于“窗口期”的病毒或者使用的检测试剂不能达到100%的检出率而未能检出导致经血传播疾病的发生，这些情况都是我们不愿意看到而客观存在的。临床医师和输血工作者都在尽可能地将输血治疗的风险率降到最小，但是一旦发生，对于每一个患者来说，就意味着100%的灾难。临床医院和输血服务机构同样也承受着输血风险所带来的巨大压力。整个社会期待一种输血保障机制的建立，来分担输血风险，减少医患纠纷、减轻医患双方的经济负担，为输血风险的直接承担人提供一种可靠的保障。
　　降低临床输血风险是一项长期而艰巨的工作，也是一项系统工程，需要参与输血工作的医务人员的不懈努力，更需要全社会的共同参与和支持。只有全面、充分认识输血风险性，了解降低风险性的措施，加强宣传教育，科学合理地使用血液，才能将此种风险降到最低限度。

我看自体输血还是很安全的，但是受很多条件限制！