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射波刀的肿瘤治疗及生物学原理
陈光耀
陈光耀先生教授，博士生导师，合富医疗科技贸易(上海)有限公司首席医疗长，中国抗癌协会理事，台北荣民总医院癌病中心顾问医师，台湾陶声洋防癌基金会董事长。
关键词：射波刀 生物学原理
一 前言
射波刀(Cyber Knife)要以精准的6MV X射线，大剂量1~5次照射恶性肿瘤和良性病灶。自2001年8月通过美国FDA准入，成为全身各部位肿瘤治疗的放射外科医疗仪器以来，已在世界各国约80家医院治疗了超过3万例病人，发表的论文约有180篇。到目前为止发现治疗效果良好，绝大部分的恶性肿瘤都获得有效的控制。人们不禁会问，是怎么样的生物学原理，让射波刀的治疗显得疗效卓越。本文试图在辐射生物学的立场，解释射波刀消融恶性肿瘤的理由。
二 放射外科的疗效
射波刀是放射外科新一代的仪器产品。第一代放射外科治疗机是瑞典神经外科医师Lars Leksell所发明的伽玛刀。从1967年第1例临床病人治疗开始，40年来用一次大剂量伽玛线聚焦式治疗过的颅内病灶，约有35万例，其疗效在医学领域上已普遍获得肯定。1980年以后使用伽玛刀类似的头架作立体定向，用常规放疗的直线加速器的高能X射线，以等中心非共面多弧形旋转照射，也可获得低分次大剂量聚焦式的颅内照射。对颅内恶性肿瘤的治疗，也获得伽玛刀类似的疗效。
在放射治疗学界，100年前用镭射源、低剂量率和近40年高剂量率的各种人造放射性核素源以近距离治疗(Brach Therapy)对恶性肿瘤照射，也就是低分次、高剂量聚焦式的放射治疗，在子宫体和子宫颈的腔内照射，及在口腔、前列腺等的插种治疗中效果显著，对恶性肿瘤的疗效，在医学上也早获肯定，且属教科书上的标准疗法。实际上也是在手术室操作，不过很少用放射外科作业务上的命名。以今天的定义，应该属于低分次(Hypo Fractionated)高剂量的放射外科范围。因此放射外科治疗恶性肿瘤有效，已是百年历史的事实。对于习惯每天给予2Gy，疗程长至7周才有把握治愈恶性肿瘤的放射肿瘤医师，有些人会质疑放射外科在一天或一周内治好恶性肿瘤的辐射生物学原理何在。
三 射波刀治疗剂量设计及疗效
40年来伽玛刀的颅内病灶治疗，都以单次照射为主，因为不方便把金属头架多次固定在颅骨上，也不可能戴着金属头架过夜，因此都采用单次大剂量治疗。射波刀治疗因为无需头架固定，遇到较大的肿瘤或肿瘤靠近放射敏感的组织或器官，如视神经、听神经、脑干等，则治疗分2~5次照射。其它状况如常规放疗后肿瘤复发，也倾向采用分次治疗。颅内一次的治疗，其剂量的设计，可参考伽玛刀的经验，其余的治疗包括全身各部位肿瘤1~5次治疗，因可参考的资料缺乏，必须谨慎设计、试用和评估。下面举一些文献实例。
斯坦福大学对72例84个转移性脑瘤，全部采用单次10~36 Gy照射，肿瘤局部控制率为95 %，辐射损伤为4 %。但对61例听神经瘤则分3次给予21 Gy或18 Gy，肿瘤控制率有98 %，而神经功能获得满意的保留。发明射波刀的John Adler 教授，在49例距视觉器官2 mm以内的脑膜瘤、垂体瘤和颅咽管瘤，分2~5次给予肿瘤边缘20.3 Gy，结果94 %的肿瘤缩小或稳定，而视野无变化或改善者为主，只有3人视力减退。
Gerszten用射波刀单次照射125例脊髓旁良性(17例)和恶性(108例)肿瘤，给予12~20 Gy的剂量(平均14 Gy)，无急性辐射损伤，但79人中有74人疼痛获得改善。
Le对I期肺癌作单次射波刀治疗时，最低剂量15 Gy，最高30 Gy，结论是25 Gy既有效，病人又有良好的耐受性。以25 Gy单次治疗胰腺癌，可以达到局部肿瘤控制而无明显的胃肠道毒性。韩国的放射和医学科学研究所采用射波刀治疗过1018例体部肿瘤，主要分3次给予36~54 Gy。他们认为在胃肠道附近分3次，每次16 Gy×3次是相当安全的，每次17 Gy共3次有过1例直肠穿孔。肺肿瘤最高安全量为18 Gy×3，早期没有Synchrony软件，肝肿瘤他们常用3次，每次16 Gy。
由上可知，射波刀治疗初期使用的次数和剂量的设计，已具良好肿瘤控制率，且并发症或组织伤害发生率不高。最近几年累积的经验更多，可能有更优的设计方案，例如和经验丰富的专家加强交流，会逐渐找到不同部位、各种病理、不同体积的肿瘤，用1~5次治疗时最恰当的剂量。
四 放射外科的辐射生物学原理
1. 从细胞存活曲线理解
图1是辐射生物学教科书上常见的细胞存活曲线(Cell Survival Curve)，纵轴是指数坐标，代表细胞存活分数，最高点100=1，10-1=1/10，10-2=1/100，10-3=1/1000，余类推。横轴坐标代表照射剂量，单位是Gy。假设这是人类某一种癌细胞被X射线照射后的存活曲线，图中有线A和线B，线A是常规放疗很少用一次大剂量后，癌细胞存活分数和剂量的关系，线B是常规放疗每天低剂量照射，连续照很多天的存活曲线，细胞存活的分数和剂量的关系主要显示在存活曲线开端的肩部(Shoulder)。假如这种癌细胞对X射线的敏感度用D0=3 Gy表示，亦即用3 Gy照射，可杀死癌细胞63 %，存活37 %。而临床上实际每天照2 Gy，如线B所示，经过14次共28 Gy的照射，癌细胞约剩千分之一(10-3)存活。但用一次大剂量照射如线A，千分之一的存活数，只要照射约11 Gy便够了。这是因为每次小剂量照射后24小时的时间，尚未死亡的细胞有辐射生物学上的4个R效应，即损伤修复(Repair)，再氧合(Reoxygenation)、周期内细胞再分布(Redistribution)及再群体化(Repopulation)。为了保护肿瘤周围正常组织不会受到过分的伤害，近百年来放射治疗采用7周疗程约35次，每次约2 Gy的照射，也相当成功的消灭或长期局部充分控制上皮组织发生的恶性肿瘤的生长。但是进入放射外科的年代，只要精准性够高，对正常组织保护充分，则一次给予30 Gy是常有的处方剂量。图2是把图1线A延长至更小的生存分数，一次30 Gy的照射，理论上可让肿瘤细胞降到10-9以下，即有能力将10个亿的癌细胞消灭只剩一个。
2. 分次照射效应
遇到较大肿瘤或紧靠(<2 mm)敏感组织，射波刀治疗分2~5次，每次4~8 Gy，总剂量约在25~35 Gy，则分次照射的4R效应对肿瘤细胞和正常组织是有差别的。对肿瘤靶区而言，4~8 Gy仍然是相当大的剂量，图1如线A的直线部分，癌细胞接受亚致命剂量(Sublethal Dose)能在24小时之内享受4R的伤害减免效应的比例较少，但在外围的正常组织只接受2 Gy或以下的剂量，则有机会享受4R的伤害减免效应。因此有机会维持高效的肿瘤控制率，而有相当保护正常组织的功效。
3. 血管效应
射波刀大剂量的照射，癌细胞的消灭不一定全是来自X射线的直接伤害，也可能来自肿瘤血管壁细胞被大剂量照射后的伤害、肿胀、死亡等，导致血管阻塞、破坏等，使流进肿瘤的血流中断，癌细胞因营养和氧气缺乏死亡。
4. 其它生物效应
射波刀大剂量照射后，癌细胞有可能因放射线照射引起的凋亡(Apoptosis)或程序性细胞死亡(Programmed Cell Death)。少数仍然存活的癌细胞也可能因有特异性抗原诱发的细胞性(Cellular)或体液性(Humoral)免疫力攻击而死亡。
总之，过去的肿瘤生物学研究，多集中在高分次、低剂量的范围。放射外科低分次高剂量的X射线照射，能长期控制恶性肿瘤，有很多临床实例可以证明，详细的生物学效应仍待更多的基础及临床研究，才能得到充分的解释。
（全文完）
来源：《世界医疗器械》
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