[转帖]ACR/ARHP Science Meeting07系统性红斑狼疮基础研究进展

ACR/ARHP Science Meeting07系统性红斑狼疮基础研究进展
在美国风湿病学会2007年第71届年会上,有较多关于系统性红斑狼疮(SLE)的研究报告,现将有关SLE基础研究的进展综述如下。



近年的研究证实干扰素α(IFN-α)参与了SLE的发病

日本Chiaki 等通过四环素诱导表达系统建立IFN-α表达的转基因小鼠,观察IFN-α对诱导自身抗体产生的影响,发现IFN-α能诱导转基因小鼠体内抗Sm抗体和抗单链DNA抗体的产生,即使在无自身免疫遗传背景的条件下,也能诱导抗体的产生。芝加哥Niewold 等报告,无论女性SLE患者还是她们健康的女性一级亲属,其体内IFN-α的表达水平都随着年龄的增大而降低。男性SLE患者体内的IFN-α表达峰值时间要迟于女性患者,这些结论正好解释了目前日益增多的女性SLE发病及早发现象。

产生IFN的单核细胞样细胞也可能参与人类狼疮的发病

美国Lee等报告,用四甲基正十五烷(TMPD)诱导的狼疮鼠研究,发现了Ⅰ型干扰素(IFN-Ⅰ)产生的新细胞群(CD11b+CD11c-Scal+Ly6Chi CD11),即未成熟的单核细胞样细胞。这些细胞从骨髓中进入炎症部位,并能在体外自发成熟为巨噬细胞样细胞,并且IFN刺激基因(ISG)也高表达。这一发现对传统认为SLE中IFN-Ⅰ主要由浆细胞样树突状细胞(pDCs)产生的观点提出了挑战。

与之相反,这种TMPD诱导的狼疮鼠中未成熟的单核细胞是IFN-Ⅰ的主要来源,这种IFN-Ⅰ依赖的狼疮模型提示产生IFN的单核细胞样细胞也可能参与人类狼疮的发病。

纽约Hua等的体外研究比较了狼疮患者血浆含RNA或DNA自身抗体的免疫复合物对正常外周血单个核细胞(PBMC)IFN-Ⅰ活化途径的影响,发现含有抗RNP结合蛋白(RBP)的SLE患者的血浆,较含抗DNA血浆更有效地刺激IFN基因的表达,并且RNA复合物可能是通过不同于dsDNA复合物的机制进入核内,而T细胞受体7(TLR7)受体途径可能是RNA复合物诱导IFN产生通路中的重要组成部分。

Kirou等报告,SLE患者PBMC IFN通路途径中的基因(IFN-α诱导基因,IFIG)较类风湿关节炎及正常人高表达;炎症通路途径中的TNF、IL-1、IL-6、IL-8、PBEF1较正常人高表达;生长因子/T细胞受体(TLR)通路途径中的基因(VEGF、VEGFR、EREG、CRP、IFN-Ⅰ、TLRs、IRF7、BAFF、BAFF-R)表达降低,生长因子基因的低表达可能反映了IFN-Ⅰ的负调节作用,而TLRs和IFNs的减低可能反映了IFN产生细胞从血液向组织中的征集。IFN-Ⅰ途径激活可能直接导致生长因子的减少,进而阻碍了组织修复和血管新生,增加了PBMC的凋亡,从而参与SLE的发生发展。

调节性T细胞 (CD25+CD4+FoxP3+, Treg)是近年SLE研究的热点

美国La Cava等报告,Treg能够抑制自身活化的免疫反应,(NZB/NZW)F1狼疮倾向鼠Treg在体外能抑制B细胞产生自身抗体, 去除F1小鼠固有的Treg,鼠发生狼疮病变, 给予纯化的Treg能降低自身抗体的产生,延缓肾脏病变,且鼠的生存期延长。Treg在鼠体内也有直接抑制B细胞自身抗体产生的作用。

哈佛大学Wu等报告经鼻给予抗CD3单抗可通过诱导产IL-10的Treg而抑制鼠狼疮的肾脏病变和抗体水平,这种抑制作用是由LAP+T细胞介导的,可能会成为治疗SLE的新疗法。

德国学者报告,鼠狼疮外周Treg细胞稳态的下调促使CD4+T细胞激活。表达foxp3的调节性CD4+T细胞对维持自身免疫耐受是必不可少的,Treg通过抑制自反应性T细胞来实现自身免疫耐受。他们认为鼠狼疮中CD4+T细胞的激活是外周Treg稳态失衡造成的,可能和体内IL-2产生不足有关。

我国严冰等报告,活动性SLE患者Treg细胞百分比较正常人高,并与狼疮病情活动积分(SLEDAI)正相关,SLE体内抗原呈递细胞(APC) IFN-α的产生明显增加,IFN-α水平的升高是引起Treg功能缺陷的因素,IFN-α中和抗体可部分恢复活动性狼疮Treg的抑制功能。

维也纳大学Bonelli等发现SLE患者CD4+FoxP3+ T细胞缺乏CD25的表达,在CD4+CD25- Foxp3+细胞中包含小部分HLA-DR+及CD69+的细胞。CD4+CD25- Foxp3+具有CTLA-4+、GITR+、CD27+、CD95+、CD30low、CD45RB low及CD103-的特征。在体外用IL-2、IL-10、IFN-а、PHA和抗CD3抗体刺激CD4+ CD25- Foxp3+或外周血单个核细胞,并不能诱导产生CD4+ CD25+ 双阳性的Foxp3+细胞。CD4+CD25- Foxp3+ T细胞与SLE疾病活动评分及糖皮质激素用量相关。体外实验结果表明CD4+CD25- Foxp3+ T 细胞代表调节性T细胞,而不是激活的T细胞,CD4+CD25- Foxp3+ T细胞出现可能是狼疮活动的结果。

用来评价LN活动的新指标

新加坡Kong等检测了SLE 尿中趋化因子CXCL16、单核细胞趋化蛋白1(MCP-1)、血清肿瘤坏死因子受体1(TNFR1)水平,发现三者均显著升高,且和狼疮肾炎(LN)活动指数(SLAM-R)显著相关。这些指标是否可以用来评价LN的活动值得进一步研究。

美国Kiani的研究也证实尿MCP-1与尿蛋白/肌酐比值高度相关。美国Pitashny等报告,Lipocalin-2(中性粒细胞明胶酶相关的lipocalin,NGAL)在狼疮鼠肾组织中高表达,体外肾细胞暴露在致病性抗-dsDNA抗体中,Lipocalin-2上调,IL-1β和TLR2/4刺激剂也能上调肾细胞Lipocalin-2的表达,肾脏中Lipocalin-2的上调是否因为肾损伤本身引起的还是它确实在狼疮肾炎的肾损伤中发挥了作用有待研究。他们进一步的研究发现尿中的Lipocalin-2水平显著升高,和狼疮肾炎的活动性相关,认为尿Lipoealin-2是预测SLE狼疮肾炎发生和肾脏病变严重程度的标志物。