血液学发展史

祖国医学早在《黄帝内经》一书中即有关于血液的记载， 国外在公元前3 ～4 世纪时已有人提到血液的名字。然而对于血液组成和功能的认识长期以来是唯心的和不完全的，有些概念是从点滴的现象和不完整的观察中推测出来的。系统地和科学地研究血液开始于显微镜问世以后，用显微镜观察血液中的红细胞（1673）、白细胞（1749） 和血小板（1842），称为血液的有形部分，也是血液学家研究的重点对象。血液中的液体部分，亦称为血液无形成分（或血浆），许多年来由生物化学家和免疫学家所研究，目前血液学家对血浆特别关心的问题是止血和血栓的基础和临床。自20 世纪初开始，对维持体内血细胞数量恒定的血细胞生成及造血调控也是血液学研究的热点领域。
一、血细胞的认识
血细胞的发现虽已有150 ～300 年的历史，但这些细胞的形态学至今还是血液学家研究的重要部分。随着观察血细胞的技术不断改进，光学显微镜的精密度不断提高，染色技术使细胞形态更清晰易于鉴别，得以区分出各类白细胞且观察到各种血细胞的异常形态；特殊显微镜的发明使血细胞形态学概念更加充实。目前应用的特殊显微镜有：暗视野显微镜、位相显微镜、偏光显微镜、干涉显微镜以及电子显微镜等。19 世纪60 年代后开始了解到血细胞产生于骨髓，骨髓中有幼稚血细胞，这些幼稚细胞成熟后才进入血液。1929 年发明了骨髓穿刺针，骨髓可像血液一样被吸取和推成薄膜片， 在油镜下观察。从此骨髓细胞观察成为血细胞形态学研究的一个重要内容。类似技术也应用于淋巴组织内的血细胞形态观察。
（一） 血细胞数量的检测
血细胞数量的检测有赖于血细胞吸管（1852 ～1867）、血细胞计数板（1855）、血红蛋白定量（1878 ～1895） 和细胞分类技术（1877 ～1912） 的发明。1953 年，美国Coulter发明世界上第一台血细胞自动计数仪，迄今已有各种半自动化和全自动化血细胞计数分析仪不断问世，并在世界范围内广泛应用，大大推动了血细胞计数和分类计数的发展。
（二） 红细胞的认识
对红细胞功能的认识，最先开始于1871 ～1876 年，已知红细胞有带氧功能且能在组织中参与呼吸作用，1900 ～1930 年对此有更全面的了解。1935 年才知红细胞内有碳酸酐酶，能将大量二氧化碳转变成碳酸根离子，使之溶解于血液中；同时也能将碳酸根离子转化成二氧化碳，在肺泡中释放。这一发现不仅明确了红细胞的呼吸作用，而且了解到红细胞和血液酸碱平衡有密切关系。1967 年以后明确红细胞内2 ，3 －二磷酸甘油醛可作用于脱氧的血红蛋白分子，有利于组织获得更多的氧。1946 年， 肯定红细胞寿命在120 天左右。人体输血能较安全地开展， 是在1900 年发现红细胞A B O 血型之后。在20 世纪20 年代已知红细胞在体外保存需要葡萄糖，30 年代已应用体外保存的血液作输血之用，40 年代血库才开始逐渐建立。对红细胞糖代谢的全面了解是在1959 年后。近30 年来，红细胞结构与脂肪、蛋白的关系已较明确。
（三） 白细胞的认识
1．对粒细胞的认识
1892 ～1930 年已知中性粒细胞有趋化、吞噬和杀灭细菌的作用， 到1986 年后才知道杀灭细菌的作用依赖于细胞内存在过氧化物酶，使自身体内的H2 O2 起氧化作用之故。嗜酸性粒细胞的功能虽然至今还不十分清楚，但早在1949 年就知道嗜酸颗粒会转变成夏科－莱登结晶（Charcot －Leyden crystal）。近年来得知嗜酸性粒细胞内有阳离子蛋白，具有杀死微小生物的作用。对嗜碱性粒细胞功能也有一定了解。嗜碱颗粒中有多种
化学成分，如组胺（血清素） 等都是一些参与过敏反应的物质。
2．对单核细胞的认识
单核细胞的吞噬功能在1910 年后才有报道，此类细胞不但能吞噬一般细菌， 而且能吞噬较难杀灭的特殊细菌（如结核杆菌、麻风杆菌），也能吞噬较大的真菌和单细胞寄生虫。故当时有人称之谓“打扫战场的清道夫”。60 年代后发现，单核细胞杀死和消化吞噬的物质，主要依靠单核细胞内大量存在的溶酶体。近年来更了解到单核细胞在免疫作用中也起了很大作用，能将外来物质消化后提取抗原供给淋巴细胞，同时又可调节淋巴细胞以及其他血细胞生长、增殖或受抑功能。1924 年Aschoff 曾提出所谓“网状内皮系统”（reticulo －endothelialsystem ，R ES） 这一名称，1976 年后已被否定而代以与单核细胞有关的“单核－吞噬细胞系统”（mononuclear －phagocyte system ，M PS）。现已知单核细胞只是该系统中一个较短暂留在血液内的细胞，以后进入各种组织转变成组织细胞。组织细胞内如已有吞噬物质，则称为巨噬细胞，目前有人称为吞噬细胞。
3．对淋巴细胞和浆细胞的认识
对淋巴细胞功能的认识主要在最近30 年。过去认为淋巴细胞是淋巴系统中最末的一代，已经成熟到不能再分化，而且对它的作用也很不了解。1959 年以来发现， 淋巴细胞受到丝裂原和抗原刺激后又转化为抗原（免疫母细胞）， 并能再进行有丝分裂和增殖。近年来更明确，淋巴细胞虽然形态都相似，但在功能上却显著不同：B 细胞产生抗体；T 细胞中有的起杀伤作用，有的起辅助作用，有的起抑制作用， 有的起诱导作用等。其实各类淋巴细胞还有更细的分工：一个淋巴细胞只对1 ～2 种抗原起反应，抗原有千千万万，可想象淋巴细胞分工的复杂性。至于浆细胞是B 淋巴细胞受到抗原刺激后转化出来的一种能分泌免疫球蛋白的细胞， 这已在60 年代肯定。T 细胞还能产生多种细胞激活素（cytokine）。
二、血栓与止血的认识
1842 年发现血小板，直至1882 年才知它有止血功能和修补血管壁的功能，1923 年知道血小板有集聚功能和粘附功能。它的作用机制和超微结构在近20 年逐渐了解，现已知其集聚和粘附功能受到体内许多物质的影响，例如肾上腺素、凝血酶、胶原、前列腺素等；而其中有些物质却又能在血小板内生成并通过微管分泌至血小板外，然后又作用于血小板。血小板超微结构的研究进展明确了血小板内各种亚结构，并且也明确了这些亚结构与上述一些物质的产生和分泌有关。随着使用激光共聚焦显微镜进行单个血小板断层扫描，分析单个血小板激活过程中钙离子浓度、应用流式细胞仪观察群体血小板钙离子流变化，证实血小板激活过程中，血小板外钙内流起重要作用，为临床工作中血栓性疾病的诊断及抗血小板药物的研究建立了重要的方法学基础。
对止血与血栓的认识开始于出血问题上。例如血友病早在2000 年以前犹太人法典中已有记载。20 世纪50 年代以后，对凝血机制有了深入的认识，到了60 年代，“瀑布学说” 已成为公认的凝血机制。60 年代以后逐渐认识到血栓形成比止血缺陷对人类健康威胁更大，对血液凝固的研究不仅涉及止血问题，而且也涉及血管内血栓问题。近年来随着研究工作的深入，不仅在凝血因子方面有了新的发现，同时对体内抗凝蛋白，如蛋白C 、蛋白S 、抗凝血酶和组织因子途径抑制物等也加深了研究。活化蛋白C 抵抗（activated protein Cresistance ，APC R） 的研究与临床应用，使血栓与止血实验诊断工作进入了新阶段。纤维蛋白溶解问题也取得新的认识和进展。分子标志物检测，将是研究和诊断血栓前状态和易栓症的重要方法和依据。对于凝血、纤溶和血小板等在血栓形成中的作用也从分子水平上有了深入的认识。随着分子生物学、分子免疫学等学科的发展，在血栓和止血方面已发展和建立了一系列的方法用于实验诊断出血性疾病和对血栓性疾病危险因素的检测，以及抗凝溶栓治疗的监测。
三、造血与造血调控的认识
（一） 造血干细胞的认识
造血干细胞是由胚胎干细胞发育而来，在造血微环境及造血因子等诱导下， 增殖、分化、发育成熟为各系血细胞，释放至外周血液执行其生物学功能。造血与造血的调控是生命活动的重要部分，造血系统持续不断生成新的血细胞以替换那些衰老退变的细胞，以维持体内恒定的血细胞数量，从而保证生命活动中机体对各类血细胞的需要。多年来，关于血细胞起源问题单元论及多元论争论不休。20 世纪初，提出造血干细胞（hematopoietic stem cell ，HSC） 的概念，当时对这种细胞认识不甚清楚。直至1961 年Till 等用致死量放射线照射实验小鼠， 然后进行骨髓移植， 成功地在脾形成结节，发现了造血干细胞，即这类形成脾结节的原始细胞。后采用天然性染色体及性别决定基因作为细胞遗传的标志，结合造血干细胞研究中的单个脾集落转移技术，研究结果表明脾集落生成细胞是一类多能造血干细胞。此后进一步深入研究，在实验血液学研究史上写下了光辉的一页。1979 年，体外培养人造血祖细胞成功， 对造血干细胞、祖细胞有了崭新的认识。造血干细胞分化为各系祖细胞，进一步分化、成熟为各系成熟细胞。造血干细胞具有高度自我更新（自我复制） 及多向分化这两个最基本的特征，是机体赖以维持正常造血主要原因。20 世纪末，由于造血干细胞、造血祖细胞检测技术的进展，使血液学研究深入到对造血和血液病发病机制的探索。为了进一步研究造血干细胞的分化性能，采用了天然的细胞标志纯化造血干细胞和发展体外造血干细胞培养技术，同时为应用造血干细胞移植治疗白血病、再生障碍性贫血等打开了新局面。
（二） 造血调控的认识
血细胞生成是造血干细胞经历连续增殖与分化的结果。机体根据需要，有条不紊地调控造血干细胞的增殖与分化，保持各类细胞数量的相对恒定。在这个复杂的细胞活动中，造血细胞与间质细胞之间通过受体与配体的相互接触，以及细胞因子与造血细胞受体之间相互作用，并通过不同的信号转导通路启动或关闭一系列的基因而实现对造血细胞增殖、分化与凋亡的调控。近年来，在生理性及病理性造血调控研究方面取得明显进
展，对血细胞的发生从分子水平上有了进一步的了解。造血调控研究是造血的基础研究，它对于阐明造血机制以及造血系统疾病的诊断、治疗和病因分析等都有重要作用。细胞因子及其受体的互相作用与信号传导是造血调控研究的另一个热点领域。对各系血细胞的调节因子如SC F 、G －CSF 、G M －CSF 、EP O 、TPO 、IL 等的理化性质、氨基酸序列、作用特点均已有较为详细的了解，细胞因子与受体的纯化、克隆、功能研究等不断地有新的进展。造血微环境中同时存在着造血细胞和间质细胞。它们之间的相互作用构成了造血调控的重要内容。造血微环境主要包括基质细胞、细胞外基质分子（E C M ）、细胞粘附分子（CA M ） 及各种正负调控因子等，造血微环境对于造血干细胞的增殖与自我更新，造血细胞的迁移与定位，各系祖细胞的发育、分化与成熟等均具有十分重要的调控作用。各种Integrins 、lg 超家族分子、Selectins 等C A M 间的互相识别，各种蛋白多糖（P Gs） 如S H PG 、CS 、H C 等对细胞因子的富集作用， 各型胶原、糖蛋白（如Fn 、L m 、Hn 、TSP 等） 与造血细胞的定位、分化、成熟、释放等方面的研究也都取得了明显的进展。1973 年Dexter 等建立了造血细胞体外长期培养体系，为体外模拟造血迈出了一大步。由骨髓细胞构造的贴壁细胞层对造血干细胞增殖与分化的调控是通过造血微环境细胞分泌的细胞因子实现的。造血调控的研究一方面为认识生命科学的许多基本问题提供了重要的研究模型和理论；另一方面在血液系统疾病、恶性肿瘤、遗传性疾病等的发病机制、诊断、治疗和预后判断中均具有十分重要的意义。

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