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抗凝溶栓治疗的监测

日本SYSMEX（株）学术担当 彭作辉

一、口服抗凝剂（维生素k依赖性凝血因子抑制剂如：华法林等双香豆素类药物）

使用抗凝药物时，应根据患者的个体差异，治疗疾患的种类以及治疗目的不同而调节其使用量。为了避免用药量过小而达不到治疗目的，或过大会导致出血（特别是颅内出血）的危险，从而调整用药量以达到最佳治疗范围，另外，判断药物是否发挥了应有的作用，均应以凝血酶原时间（PT）进行监测。

PT的报告方式：

秒数：鉴于不同敏感指数的试剂，不同批号的试剂或测定方法的不同其秒数的正常值特别是异常时其秒数有较大差异，故单用秒数无法进行临床判断。

PT比（患者PT秒数/正常人PT秒数）：此报告方式虽然可以反应延长的秒数，但不同敏感指数的试剂其延长的秒数相差较大，更换不同敏感指数的试剂时易造成临床医生的判断混乱。

活性百分比：由于PT试剂材料来源不同和正常混合血浆的差异其结果也差别较大。

INR：鉴于上述报告方式所存在的问题和其结果无可比性，所以用PT监测口服抗凝剂时应以WHO提出的国际标准化比率（International Normalized Ratio）作为报告方式。INR的计算方式如下：

患者血浆PT（秒） ISI

= INR

正常PT（秒）

注1：公式中的正常PT（秒）是指正常混合血浆的均值。

注2：公式中的ISI是指试剂厂家标注的试剂敏感度指数（International Sensitivity Index）、即厂家生产的试剂与国际标准试剂之间的校正指数。

注3：应当注意的是不同的方法，不同的仪器，甚至同一厂家的不同批号的仪器之间也存在着对不同试剂的敏感度被称谓LSI（Local sensitivity Index），所以当更换不同试剂或不同批号的试剂时，还须算出该仪器对于所用试剂的LSI，即进行第二次校正。

注4用于口服抗凝剂监测的PT试剂以高敏感度（ISI<2.0）为佳。

监测的方式：

由于患者的个体差异对华法林的反应性不同，华法林的毒性与治疗范围较为接近，饮食和合用药物对华法林的相增相杀作用以及某些病人对华法林的药物耐受等影响因素，故必须严密进行监测。具体监测方法如下：

1、 用药前应测一次PT以了解病人治疗前的状态。

2、 开始用药后应每周测定1~2次PT，直到确定一个恰当的剂量使INR控制在预定的范围内。

3、 对于长期接受华法林治疗且PT的INR较为稳定的病人，PT监测的间隔可改为每月一次。

4、 在用药期间有出血现象时，应立即进行包括PT在内的出血项目检查，必要时考虑减量或停药。

5、 鉴于华法林的抗凝作用要在口服4~5天后才能发挥，故在急性血栓症治疗或从肝素治疗向口服华法林治疗转换时，一般要与肝素并用4~5天，这期间对肝素用APTT进行监测。

PT-INR治疗域：

疾 患	INR治疗范围
深部静脉血栓预防 腰部、大腿骨折手术 深部静脉血栓的治疗、肺梗塞，一过性脑缺血发作 反复性深部静脉血栓症，反复性肺梗塞 心肌梗塞包括动脉疾患，心脏人工瓣膜置换后	1.5~2.5 2.0~2.5 2.0~2.8 2.5~3.0 2.5~3.0

注：WHO推荐的INR治疗范围由于是以欧美人为背景的，亚洲人应控制在2.0~3.0范围内，当INR超过3.0时，出血倾向会明显增加。

二、肝素治疗的监测

由于患者对肝素的反应性存在较大的个体差异，为了维持充分的抗凝效果同时又为了避免合并出血，在使用肝素时必须在APTT的监测下调节肝素用量。必须强调的是：肝素本身并无抗凝活性，它必须与血浆中的AT-III结合后形成复合体从而发挥抗凝作用，因而，AT-III的活性是决定肝素是否能发挥抗凝作用的重要前提。

监测方式：

由于肝素剂量的调整多在治疗开始后2~3天内进行（肝素治疗开始24小时内达到治疗域的患者只有半数以下），在肝素使用量调整期间，APTT应4~6小时测定一次，以后可改为每日一次。

注1：由于间歇静脉注射法出血合并较多，血中浓度不稳定，治疗域内的维持较困难，所以现在多主张一次静脉注射后的持续静脉点滴方法。此方法还有不必拘泥采血时间的优点，便于监测。（但首次静脉注射后3小时内的采血应当避免）皮下注射时，APTT无明显变化，出血的合并症也较少，故一般认为没必要进行抗凝活性监测，但此法的缺点是抗凝效果个体差异较大，对同一病人的效果有时也不稳定。

注2：应注意的是APTT监测虽然对肝素治疗的安全性起到非常重要的作用，但由于个体差异，抗凝效果，出血的合并有时并不与抗凝活性相关。

治疗域：

一般使APTT时间控制在治疗前的1.5~2.5倍作为治疗范围。但预防性治疗时，使APTT比延长1.5倍即可。

注：所用APTT试剂应对肝素具有敏感性，有条件时在使用前最好确认肝素浓度与APTT时间之间的线性关系（一般试剂生产厂家提供有关数据）。

辅助检查

（1） 要使肝素发挥它的抗凝作用，AT-III的活性必须维持在70%水平，当其活性低于50%时，必须补充AT-III才能使肝素发挥抗凝活性。

（2） 鉴于肝素有使血小板降低的副作用，除了避免与阿司匹林等抗血小板药并用之外，还应定期监测血小板数目的变化，一般应在治疗前和治疗后第5天，以后每周2~3次。

（3） 有条件的单位可结合TAT（凝血酶.AT-III复合物），F₁₊₂（凝血酶原片断）或FPA（纤维蛋白原肽A）等分子标志物测定来直接了解凝血酶的状况。

APTT可监测的范围：

APTT在肝素浓度0.1~1.0单位/ml的范围时敏感度较好，当肝素浓度超过1.0单位/ml时（如体外循环等情况下的大剂量肝素使用），将超过APTT的监测范围，这时应使用AWBCT（活化全血凝固时间）来进行监测。

低分子量肝素的监测：

由于低分子量肝素合并出血等副作用较小，使用方法多采用皮下注射法（与普通肝素比较，低分子量肝素的皮下吸收能力高4倍以上，抗凝活性在皮下注射3~4小时后显示最高值且持续时间可维持16~24小时，故每日皮下注射一次即可），所以低分子量肝素一般无须进行抗凝活性监测。但对于下述情况仍须进行监测：

（1） 确诊的深部静脉血栓的治疗一般一日二次皮下注射，在注射后3~4小时的抗Xa活性控制在0.5~1.2单位/ml作为最佳治疗域。一般要求在治疗开始3~4小时后必须测定一次以确定最佳治疗量。

（2） 对体重过轻或过重的患者，肾功能不全，有出血或血栓病史的患者，除了进行抗Xa活性的测定外，还要进行血小板数量的监测。

三、溶栓剂治疗的监测

溶栓治疗监测的目的是为了减少副作用，提高治疗效果。但对于纤溶药物效果的判定仅靠血中药物浓度的监测是不够的，还应包括与纤溶及其抑制系统相关的酶或蛋白的监测。

（1） 纤溶动态的监测

常用的纤溶药物（尿激酶、链激酶、t-PA）主要是作用于纤溶酶原的激活物，然后纤溶酶原转换成纤溶酶，继而纤溶酶溶解纤维蛋白（血栓），其降解产物为FDP和D-二聚体。从理论上讲，如果能对纤溶酶进行定量就能掌握了体内的纤溶活性即对纤维蛋白的溶解力，但由于纤溶酶的血中半衰期较短，血中的纤溶酶抑制物（a₂-PI）的中和，加之纤溶酶的自我分解作用，故对纤溶酶的定量测定非常困难。因此，纤溶动态的监测主要是通过测定a₂-PI（具有即效纤溶阻止功能的蛋白）的活性来进行的。即只要血浆中a₂-PI的活性存在（活性参考值为80%~120%），纤溶酶就会被中和（生成纤溶酶-抗纤溶酶复合物PIC）而不能在血浆中长时间发挥作用。因此，纤溶药物的用量调节应把a₂-PI的活性控制在50%以下作为目标。对于闭塞性血栓疾患的溶栓治疗特别是使用对纤维蛋白选择性较差的尿激酶（UK），链激酶（SK）时，必须使用较大剂量以把a₂-PI的活性控制在10%以下才能达到 预期的效果。

（2）纤维蛋白分解的监测

使用溶栓药物的目的是使血栓的主要成分纤维蛋白分解。因此，溶栓效果的判定是以纤维蛋白的降解产物（FDP、D-二聚体）量的变化来反应的。鉴于纤维蛋白原的降解产物是FDP，没有D-二聚体，我们溶栓的目的是溶解纤维蛋白而不是纤维蛋白原，因此，虽然FDP的变化也可以反映血栓的溶解（但包括了纤维蛋白原的分解），而D-二聚体定量的变化更直接地反映了血栓（纤维蛋白）溶解状态的变化。一般来说，使用纤溶药物数小时后FDP，D-二聚体均开始升高，根据血栓的部位和程度，使用溶栓药物的种类和剂量（是尿激酶、链激酶还是t-PA），以及患者对药物的反应性不同，其增高幅度有较大差异，通常FDP可升高到2000~10000mg/L、D-二聚体定量值可增高数倍至数十倍，如使用尿激酶治疗心肌梗塞时，D-二聚体可达到3~6mg/ml（正常值1mg/ml），使用t-PA治疗急性肺栓塞时，可升至40~100mg/ml（正常值1mg/ml）。

注1：有报道对正常人投以纤溶药也可使FDP和D-二聚体增高（一般认为其增高幅度较血栓溶解后低，但对血栓范围较小的患者很难用增高幅度来鉴别），故对血栓溶解的效果还应结合临床进行综合判断。

注2：应注意使用不同测定方法和不同试剂时，其正常值也有所不同。

（3） 纤溶疗法对凝血系统的影响

使用纤溶药物进行溶栓治疗时的副作用之一是刺激凝血酶的产生（其机理尚不清楚）。这一点已通过TAT（凝血酶.AT-III复合物），F₁₊₂（凝血酶原片断）或FPA（纤维蛋白原肽A）等分子标志物测定得到了证实（溶栓治疗数小时后以上项目升高）。这可以解释为什么使用溶栓治疗已被疏通了的血管常发生再栓的现象，同时也为溶栓治疗时必须并用肝素等抗凝药物以防止再栓提供了理论根据。

（4） 纤溶疗法对血小板功能的影响

纤溶药物对血小板功能的影响较为复杂。概括地说，使用溶栓药物后产生的纤溶酶既可以激活血小板，又可以抑制血小板的凝集功能。而前者也是造成溶栓治疗后，再栓的原因之一，因此，通常在溶栓治疗的同时并用抗血小板药物来预防疏通后的再栓倾向。而另一方面，纤溶酶和抗血小板药物对血小板凝集功能的抑制又容易导致出血，这一点在出血管理上应给予充分的注意。

（5） 纤溶疗法合并出血的监测

血栓溶解疗法合并出血的频率（包括局部小出血）约在5~30%。关于出血管理的监测指标因使用的纤溶药，治疗量，治疗方案以及并用抗凝药物和抗血小板药物的不同目前尚未统一，通常除了进行上述监测（参考有关章节）以外，如出现以下情况，应注意到并发出血的可能：

a.治疗开始数小时后纤维蛋白原的血中浓度在100mg/dl以下。

b.治疗开始3日后，血小板数在100´10⁹/L以下。

c.APTT延长70秒以上。