[推荐]中华医学会检验分会制定“心脏标志物的应用准则”

I总则
建议1
由于对冠状动脉疾病研究的深入和一些灵敏、特异的心脏标志物的临床应用，在发病早期即可查出心肌缺血损伤，并提出了急性冠状动脉综合征或简称急性冠脉综合症（acute coronary syndrome，ACS）的概念。ACS的病理基础是动脉粥样硬化斑块破裂、脱落，血小板聚集，血栓形成使冠状动脉狭窄、阻塞引起心肌缺血以至梗死。临 床表现为不稳定心绞痛，Q波心肌梗死或非Q波心肌梗死。症状可以从无明显表现、明显，甚至到心律失常导致突然死亡。心脏标记物检测在诊断ACS中起着极其 重要的作用。
建议 1
医学检验工作者应积极参加临床对急性冠状动脉综合征（acute coronary syndrome，ACS）诊断和治疗的讨论。检验学术团体应制定相应的应用心脏标记物的准则(Guideline)或者建议(Recommendation)。
此建议划为I级，几乎所有反馈意见都同意此建议。
建议2
在医院急诊室，对主诉为“胸痛”的病人如何进行适当处理一直是急诊医生须特别注意的问题。关键是如何从中发现急性心肌梗死（AMI）的病人而不要漏诊。以 前的诊断方法在很大程度上依赖于心电图（ECG）检查和酶学检测的结果。结果阴性的病人，虽然可能不是AMI，但却可能是不稳定心绞痛或其他形式的 ACS。对这部分病人应进行其他必要的检查，因此应有操作规程供临床应用。检验医学工作人员应积极主动地参与这类规程的制定和执行。这样做不仅可以使病人得到及时、有效的治疗而降低病人的总住院天数、从而减少医疗费用，而且可以减少漏诊。这一规程也可适用于除急诊外的其他日常医疗工作。
建议2
检验工作者应积极配合医院的管理机构、急诊室医师和心血管医师等共同制定对急诊疑为ACS患者进行诊断和治疗的方案。在如何更好的应用心脏标志物进行诊断和预后判断方面，检验工作者起着重要作用。检验学术团体在此方面所制定和颁布的准则或建议可起到指导作用。
如果认为合适，上述制定的方案也应在医院其它部门用来诊断和处理疑为ACS患者。
此建议划为Ⅰ级
建议3
随科学发展，会不断出现新的诊断ACS标志物。一旦某种标志物具有较多的优点（如心脏特导肌钙蛋白,cTn），各厂商就会很快生产出商品试剂满足市场的需 要。生产厂商通常希望得到更多的市场，因此对如何制定和应用有关的统一参考物质或标准物质以及其它一些技术问题不易达成共识。但是，临床和检验人员希望得到的是尽可能完善的测定分析方法，因此，诊断试剂生产厂商与检验人员携手合作提高测定质量符合双方利益。
建议3
在制定准则、建议和方案的过程中，应取得仪器试剂生产商的支持和参与。检验界学术团体应成立相应的委员会。委员会对不同心脏标志物的各种测定方法进行评估和标准化工作。
此建议划为Ⅰ级

II 常规应用心脏标记物诊断急性冠脉综合症（ACS）
建议4
最近欧洲心脏病学会（EAC）和美国心脏病学会（ACC）联合发表文件，提出重新认识心肌梗死（MI），并提议修订MI的诊断标准。按照该修订标准，由于 诊断灵敏性的增加，使许多以前认为不是MI的病例也可诊断为MI，使MI的病例数大大增加；同时由于诊断特异性的增加，将会减少误诊和漏诊。虽然病人可因此得到早期诊断和治疗，但病例数的增加将导致总的医疗费用大大增加，近期给社会将带来较大压力。但从长远的观点看，由于今后的预防和医疗措施更有效率、更 有针对性，使发病率降低，从而有可能最终降低社会总的医疗费用。
建议4
建议在可预见的未来仍然使用WHO标准诊断急性心肌梗死（AMI），暂不使用欧洲心脏病学会（EAC）和美国心恒病学会（ACC）提出的新标准(见附件 1),因为新标准必将成倍增加MI患者数量和医疗费用，对临床工作、临床流行病学以及社会医疗费用支付和医疗保险制度可能带来较大的冲击。
此建议划为Ⅰ级,特别是考虑到全国急性心肌梗死学术研讨会讨论情况以及相应制定的“急性心肌梗死诊疗指南”仍沿用WHO的心肌梗死诊断标准。但也应预见看到从科学和患者危险度分类来看，EQC和ACC分类最终还是很可能被医学界接受。
建议5
随着各种检查方法和技术的不断提高，现在已有可能检测出＜1.0g心肌组织的缺血坏死，此时病人可能并不一定有其他心肌缺血损伤的症状，实验室检查也可能没有明显异常，其发病的危险性容易被忽略。
建议5
对于有心肌缺血症状或心电图等其它检查证实心肌缺血而且心脏肌钙蛋白升高，但尚未符合WHO的MI诊断标准的患者，国际临床化学联合会（IFCC）文件中 将此类患者命名为微小心肌损伤（Minor Myocardial Damage，MMD）。此类患者比无心脏肌钙蛋白升高ACS患者的预后危险性显著增加，应该进行积极的治疗。
此建议划为Ⅰ级，尽管在心肌梗死诊断标准上有争论，但对心脏肌钙蛋白升高的ACS患者应进行积极的治疗。对此人们已取得共识。
建议6
理 想的生化标志物应具有高度临床敏感性和特异性；AMI后升高出现早且持续异常时间长；检测方便；检测时间（Turn around Time，TAT）短。迄今为止，尚无一标志物完全符合这些要求。近年来对急性冠脉综合征发病的病理过程（炎症，血栓形成，血小板聚集，可逆性缺血等）有关的一些标志物进行分析评价，发现有几个新的标志物，如C-反应蛋白，淀粉样蛋白A，血栓前体蛋白，P-选择素，糖原磷酸化酶BB等。以及一些可能替代或 增进肌红蛋白的特异性的标志物如心肌脂肪酸结合蛋白，碳酸酐酶同工酶 III 等。但研究发现，这些标志物在不同医疗单位的测定值变异较大，其使用价值目前尚无证据优于现在使用的标志物（如肌红蛋白、CK-MB，cTn）。
目前根据标志物出现异常的先后时间，习惯将心脏标志物分为早期标志物和确定标志物两类。
建议6
诊断ACS的心脏标记物分为二类：一类为早期标志物，如肌红蛋白，CK-MB亚型等，在胸痛出现六小时内血中浓度确实升高，阴性结果可用来早期除外诊断 AMI；另一类是确定标志物，如心脏肌钙蛋白（cTnT、cTnI），虽常在发病后6-9小时才升高，但对心肌损伤有很高的特异性和灵敏度，发病后持续升高几天乃至两周。
此建议划为Ⅰ级
此建议划为I类
建议7
临床实践表明，乳酸脱氢酶（LD）和乳酸脱氢酶同工酶、a-羟丁酸脱氢酶（HBDH）以及天冬氨酸氨基转移酶（AST）等的灵敏性和特异性都较差；肌酸激酶MB同工酶（CK-MB）的活性检测在方法学上也存在问题。因此，在已经应用cTnT或cTnI的临床实验室，没有必要再进行LD、乳酸脱氢酶同工酶、 HBDH和AST的测定。但可以考虑在测心脏肌钙蛋白同时，保留CK总活性的测定。CK-MB质量（CK-MB mass）测定的方法避免了活性检测中可能遇到的干扰，具有较好的灵敏性和准确性，并适合于自动化，优于其他检测CK-MB的方法。
建议7
建议将cTnT或cTnI列为心肌损伤的特异标志物，用于诊断ACS。
已开展cTnT或cTnI的临床实验室，应放弃所谓的“心酶谱”测定，即不再将乳酸脱氢酶（LD）、天冬氨酸氨基转移酶（AST）和α-羟丁酸脱氢酶（HBDH）或者乳酸脱氢酶（LD1）用于诊断ACS。但可以考虑保留肌酸激酶（CK）总活性的测定。
如果因某些原因暂不开展cTnT或cTnI测定，可以保留CK总活性和CK-MB以及LD或者HBDH测定以诊断ACS，但建议CK-MB测定使用质量测定法。
此建议划为Ⅱ类，争论较多，主要在应用cTnT和cTnI后是否不作LD、AST、HBDH。经过委员会讨论和大多数反馈意见，认为如果再作LD、 AST、HBDH将浪费资源。另一个争论点是：是否有必要用CK-MB质量测定法取代CK-MB免疫活性抑制法。委员会经过讨论认为免疫抑制法从测定原理讲存在缺陷，实际工作中可出现CK-MB大于总CK的不合理结果，给临床传递不正确信息。建议有条件地方应以质量法取代免疫抑制法。
建议8
WHO建议的AMI诊断标准有三条： ⑴ 典型的胸痛病史； ⑵ ECG异常改变，出现Q波或QS波，持续1天以上； ⑶ 酶测定值的持续异常或先升高后降低，这种变化与酶的特性以及发病时间相符合。至少应符合其中两条方可诊断为AMI。
随着心脏生化标志物研究的深入，发现了其他标志物如心脏肌钙蛋白T或I（cTnT或cTnI）以及肌红蛋白等优于目前的酶学测定。WHO诊断标准的第三条 有必要修订。随着cTnT和cTnI分析测定逐步普及以及费用的降低，特异性和灵敏度较低的酶学测定将被逐步替代。心脏肌钙蛋白（cTn）在发病后出现较 早（4～12小时），并可持续4～10天，是目前诊断AMI较好的确定标志物。
建议8
将心脏肌钙蛋白（cTnT或cTnI）取代CK-MB成为检出心肌损伤的金标准。

此建议划为Ⅰ类，尽管委员会注意到有些不同意意见，但大量数据说明CK-MB测定甚至CK-MB质量法，不论在灵敏度还是特异性方面都不如心脏特异肌钙蛋白。
建议9
临床上作为心肌损伤检测标志物的心脏肌钙蛋白（cTn）有cTnI和cTnT两种，都具有较好的灵敏性和特异性，应对测定方法进行标准化工作。由于检测方 法的不同，不同cTn的测定值之间尤其是不同的cTnI测定方法之间存在较大差异，但其诊断心肌损伤的临床意义是相同的。
建议9
在临床检验中只需开展一项心脏肌钙蛋白测定（cTnT或者cTnI）。没有必要同时进行二项心脏肌钙蛋白测定。如已能常规和急诊提供一项心脏肌钙蛋白测定，建议不必要同时进行CK-MB测定。

委员会注意到少数意见对此提出异议，但考虑到cTn和CK-MB测定费用都较高，为减轻患者负担，开展一项已能为临床提供有用的信息。此建议划为Ⅱ类。
建议10
目前最合乎要求的早期标志物是肌红蛋白，在发病后2小时即出现异常增高。商品化的自动免疫分析试剂也已问世，显著缩短TAT时间。但肌红蛋白的心脏特异性 不高，肾功能障碍、骨骼肌损伤、受伤或其他疾病均可能引起肌红蛋白异常增高。CK-MB亚型虽也可作为早期标志物，但目前存在测定方法技术上的一些问题， 尚难提供急诊服务。
建议10
建议将肌红蛋白列为常规早期心脏标记物。由于其诊断特异性不高，主要是阴性结果可用于早期除外AMI诊断。CK-MB亚型虽有文献证实如同肌红蛋白一样也在MI早期迅速改变，但目前尚无简单可靠的测定方法，无法常规用于早期诊断MI。
此建议划为Ⅰ类，
建议11
虽然大部分AMI病人可说清其胸痛发作的时间，但对于小部分AMI或者不稳定心绞痛，患者却有一定困难。特别是老年病人或I型糖尿病病人由于对疼痛的感受不同，常无胸痛主诉。换言之，有时很难确定ACS患者开始发病时间。
建议11
对急诊疑为ACS患者，作为临床常规应立即抽血查心脏标记物。
如可能，应记录患者胸部疼痛开始发作的时间。

此建议划为Ⅰ类，
建议12
病人是否需要连续检测血中的心脏标记物，这个问题应视不同情况而定。如ECG改变已能确诊MI，无必要连续测定心脏标志物。另一方面，许多ACS的病人有 隐性缺血或梗死的现象。ECG无异常改变、其他症状也不明显，此时心脏标记物在诊断中的作用很重要。有助于在就诊6～9小时内了解有无心肌坏死，从而决定 让病人回家还是继续观察，常需多次抽血。此外，一旦cTnT或cTnI测得阳性结果，则无须在以后连续多次测定。与肌红蛋白、CK以及CK-MB不同， cTn特异性高，其增高表明存在心肌坏死。
 
 

此建议划为Ⅰ类，反对者很少。
建议13
由于经济、场地或其他原因，虽然病人已经发病较长时间，有时急诊医师仍无法很快对胸痛病人作出诊断。此时进行其他酶学检测不仅将增加费用、延长住院天数，甚至可能漏诊；但是cTn因发病后增高的持续时间长（7～10天），进行监测往往对医师的诊断提供较大帮助。
建议13
对那些发病6小时后的就诊患者，不需要检测早期标志物如肌红蛋白。此时只需测定确定标志物如心脏肌钙蛋白。采血频度也应减少。

此建议划为Ⅰ类
建议14
大量研究发现，急诊就诊的MI病人中有约50%出现ECG异常。ECG检查出现异常的AMI病人应尽早得到有效的治疗，尤其是在发病的最初2小时内。出现Q波或ST段升高的AMI病人给予溶栓治疗将大大减少死亡率，增加冠脉再通的机会。延迟治疗会影响治疗效果。
建议14
如果患者已有异常ECG检查结果（ST段升高，出现Q波或者左束支阻滞等），按WHO标准可以诊断MI。没有必要再检测心脏标记物以诊断MI，并在收到检验报告后才开始治疗。
对这些患者进行心脏标记物的检查有助于确认MI的诊断，定性判断梗塞部位的大小，检查有无合并症如再梗塞或者梗塞扩展。但是没有必要按建议14的时间抽取标本检查心脏标记物。应减少抽血频度，如第一天抽血两次。
委员会注意到少数意见认为仍应进行心脏标志物测定，考虑到检验费用和频繁抽血给患者带来不利影响。委员会认为归纳为Ⅰ类可能更好。

III 检验医学对心脏标记物的评估
建议15
各种心脏标记物的检测方法各异，各有特点，检测值的临床应用价值各不相同。检验人员在临床应用前，应认真了解心脏标记物的特性，并对其检测方法学进行客观的科学评估，作为方法选用的依据，为临床正确、有效地应用心脏标记物的检测结果提供说明和解释。这类评估分析应有组织、有计划地进行。评估工作应得到仪器 试剂生产厂商的支持。
建议15
医院检验人员应积极参与对心脏标记物的临床特异性、灵敏度、诊断效率等临床评估工作，为制定诊断和治疗方案提供依据。
检验学术团体组织的委员会在评估心脏标记物各种测定方法时，应对下列各个方面进行有组织的多中心评估工作：
分析方法方面
方法的参考范围和决定限
方法的不精密度，分析灵敏度和测定的特异性
同一分析物不同测定测定方法结果间的相关性
分析前变异
样本周转时间（Turnaround Time，TAT）
经济分析（成本和预期效益间的关系）
预后判断价值
此建议划为1级
建议16
应用一种新的测试项目需要建立相应的参考值，这需要测定该项目在健康人体内的含量。
新的标志物与原来标志物进行比较，由于灵敏度、特异性不一样往往会出现不一致。例如，胸痛病人可出现cTn增高而CK-MB却正常。此时如果按照WHO的 诊断AMI标准，cTn决定限采用参考值上限，则其在诊断AMI时的特异性就逊于CK-MB。提高决定限固然能提高特异性，但却因降低灵敏性而会丧失有用的临床信息。
心脏标记物的决定限在诊断时用于区分是否为AMI。合理确立这些值对于正确解释结果是十分重要的。心脏肌钙蛋白由于其特异性高，决定限取其参考值的上限比较合理。建议取健康人群第99百分位点为心脏肌钙蛋白决定限。对于特异性不高的标志物（如CK，CK-MB以及肌红蛋白等），参考值上限和临床决定限是有 区别的。决定限往往高于参考值上限。
建议16
建议对心脏肌钙蛋白（cTnT和cTnI）设立二个临床决定限：超过较低的决定限说明有心肌损伤；超过较高的决定限说明患者可按WHO标准诊断为MI。
此建议划为Ⅰ级
建议17
AMI的临床决定限应经过ROC 曲线的评价、验证。在评价时，对AMI的诊断应严格遵循规定的标准（如WHO标准）。如何正确地进行ROC曲线评价、验证可参见有关文献。生产厂商提供的决定限只能作为参考，不能用于代替用ROC 曲线进行评价、验证所取得的诊断AMI的决定限。
心脏标记物的测定分析必须达到一定的精密性。决定限 水平处的分析精密性对临床应用尤为重要。测定的总精密性与生物学变异有关。根据肌红蛋白的生物学变异而到出的总不精密度是5.6%，CK-MB是 9.3%，cTn的生物学变异尚未见报道，建议暂时将cTn的总不精密性定于＜10%。
建议17
应在正常参考人群和急诊非ACS患者群以及ACS患者群中测定心脏肌钙蛋白。并以参考人数结果值的单侧第99百份位和ROC曲线来确定临床决定限。
测定心脏肌钙蛋白方法在决定限的不精密度应小于10%。如大于10%则说明所用的方法不好，测定结果容易引起临床诊断的假阳性或假阴性。
同样，肌红蛋白测定在决定限的不精密度应小于5.6%，CK-MB应小于9.3%。
此建议划为Ⅰ级
建议18
早期查出心肌损伤有利于ACS病人得到及时治疗。对那些排除AMI诊断的病人，缩短样本周转时间（TAT）将使他们可早些回家，从而减少医院总的费用。总之，心脏标记物的快速检测和报告有利于心脏疾病患者。特别有助于减少住院天数和降低检查费用。
影响TAT的因素有：样本送递到检验部门的时间；样本的分析前准备；分析测定时间；向有关医生报告结果等。虽然将样本送递检验部门的时间是检验部门难以控制的，但检验工作人员应与医院行政人员以及护士密切合作，或者使用标本快速传送系统，减少延迟时间。
建议18
实验室应根据随到随测的原则对心脏标记物进行检验。样本周转时间（TAT）应小于1小时。TAT是指从血样本抽取时间到结果报告时间。一般来说，为达到此标准，实验室从收到标本到结果报告时间一般不能超过40分钟。
此建议划为Ⅰ级
建议19
一些医院检验科室没有自动免疫分析仪或人员不足，难以在1小时内报告结果，此时应考虑采用床旁检验（POCT）仪器。
定量或定性测定心脏标记物的POCT仪器已经问世，通常采用抗凝全血，可省却离心步骤，TAT时间一般少于20 min。可定量分析测定的POCT的临床用途较定性测定的更好。
尽管POCT仪器设计时考虑到可在病人床旁应用，但检验部门必须负责POCT仪器的正确使用。POCT的成功应用取决于医院行政部门、护士、检验部门以及其他部门（如急症室）等的相互合作、理解和支持。一旦发现POCT仪器使用不当，检验部门应负责将该仪器移至合适的场所进行操作，以利于得到准确可靠的结果。
建议19
当TAT时间达不到建议19的规定时，可以考虑采用床旁检验（POCT）的仪器。检验工作者应积极参与POCT仪器的选择，负责仪器的维护，训练临床使用者（医师、护士等）正确地操作仪器。定期检查使用情况以保证这些测定能达到卫生部门对临床检验的要求（例如能满足卫生部正在制定的‘临床实验室管理要求’ 的规定）。为达到这些要求，临床实验室必须协助这些POCT检验建立质量控制（QC）和质量保证（QA）的规章制度。
委员会注意到一部分检验科工作者对此有异议，不应建议应用床旁检验。委员会认为对于MI这类急症患者，检验科如不能及时发出报告，使用床旁检验是势所难免，故建议列为Ⅰ类。
建议20
全血对于大多数生化或免疫分析仪并不合适，但却适用于POCT仪器。使用全血有助于缩短TAT时间，但应注意标本结果随血球容积的变化而变化。采用血浆， 可省却血液凝固时间，缩短分析前TAT时间。各种抗凝剂（如肝素或EDTA等）对不同的检测方法影响程度不一。必须注意。为保持cTn复合物结构要有离子 钙参与。在使用EDTA时，cTn的三元复合物（cTnT-I-C）或二元复合物（cTnI-C）会因钙离子被螯合而出现降解，出现游离体形式。肝素因携 带正电荷，因此可与cTn游离体形成复合物而影响抗原-抗体的识别和结合，影响测定结果。检验部门应注意按照仪器、试剂生产厂商的要求进行操作。为避免干 扰，有人建议采用血清作为检测对象。血浆与血清的分析结果是不同的，两者之间有时不能换算，尤其是cTnI。
建议20
使用血浆或抗凝全血检测心脏标记物可以缩短TAT时间，但是一定要弄清抗凝剂对测定结果有无影响。
此建议划为1级

Ⅳ其它方面的应用
建议21
溶栓治疗、急症经皮冠脉血管成型术的目的是使阻塞的动脉再通并降低死亡率。心脏标记物有助于估价治疗效果。MI时通过再通的冠脉释放大量的酶和蛋白到循环血中（再灌注现象）。观察再灌注的经典方法是冠脉造影术。冠脉血流情况可通过心肌梗死溶栓治疗（TIMI）的疗效分级来判断。TIMI 0～2级表明血管不同程度的阻塞，TIMI 3级则为再灌注成功。血样本采集时间对评判结果非常重要。研究发现，用胸痛、ECG等方法来了解再灌注效果都不如冠脉造影术可靠。
再灌注一旦成功，治疗开始后的90分往往达最大值。治疗开始后的60分测定有助于早期判定效果，但不易了解其后的再通情况。也有人建议在120分时测定， 或者指出某些溶栓药物效果出现较晚，但如在90分钟后测定可能会丧失调整治疗方案的时机。连续检测以了解峰值的缺点是需要多次采集血样本，并且也可能延误报告结果时间，尤其对是那些持续血管梗塞的患者不利。
建议21
为判断溶栓治疗时是否出现再灌注，至少要收集两份血标本并进行标志物浓度前后比较：一份为正在治疗前（t=0）。另一份为治疗开始后90min（t= 90）。从两次的测定结果来计算出：（a）斜率值，即[（标志物测定值t=90-标志物测定值t=0）/90分]；（b）标志物的绝对变化值。即二次测定 的差值；（c）比值，即（标志物测定值t=90/标志物测定值t=0）。这些值可用来鉴别再灌注是否成功。但是，监测生化标志物很难区分TIMI3级和 TIMI2级患者，使得临床上在利用这些测定判断是否出现完全灌注时存在一定的困难。
此建议划为Ⅰ级，委员会认为了解冠脉是否溶栓，出现再通，最好用冠脉造影术，心脏标记物的意义达不到预期希望，实用价值不大。
建议22
心脏标记物可用于了解梗死面积的大小。通常需连续采集血标本，将测得的酶或蛋白标志物浓度的曲线面积与时间的关系综合分析。由于可能存在再灌注效应，当梗阻的冠脉溶栓时，这种估价方法不准确。其他标志物（如肌球蛋白重链等）虽然在估价梗死面积时稍准确些，但在再灌注状态时仍然不够灵敏，而且商品化的分析试 剂尚未问世。
在新药（如血管内溶栓治疗、血栓形成抑制剂或糖蛋白 II b/ III a抑制剂）临床试验中，或治疗小面积心肌梗死的血管成型术时，以及研究梗阻动脉很快再灌注时，用标志物来估价梗死面积可能有一定的应用价值。
建议22
不应常规应用心脏标记物来计算梗塞大小，因为当存在自发性再灌注以及药物或手术再灌注时，目前心脏标记物测定的计算结果不准确。
此建议划为1级
建议23
心脏标记物也用于观察围手术期患者。但还需要更多的临床研究，以便对如何收集样本和解释结果作出合理的规定，这样才能确立合适的围手术期AMI的决定限。 这些研究应解决几个问题：目前的AMI决定限适用否？对于涉及心肌的外科手术（如冠脉搭桥术），心肌损伤已经存在，是否需提高决定限？如需要提高，提高多少？这些都有待将来进行更多的临床实验研究分析。
建议23
可以使用心脏肌钙蛋白来诊断非心脏手术后AMI，并应用同样的MI决定限。
此建议划为1级