薛玲女士，北京市药品监督管理局医疗器械技术审评中心副主任；孙京先生，工程师，标准部部长；任志军女士，标准部工程师。
关键词: 临检类医疗器械 市场准入模式 FDA 监督管理
随着我国医疗器械监管水平的日益提高和监管工作的逐步细化，制定分类产品的政策法规和审查指南已经提高到医疗器械监管工作的重要日程上来。临床检验类医疗器械产品(以下简称临检类产品)在对疾病性质的定位、病情程度的把握、治疗方法的选择及治疗愈后的判断等方面日益显示出不可替代的重要作用。但是，目前从我国对此类产品的监管来看，并未充分结合该类产品的自身特点(例如不直接作用于人体，风险普遍较低而且可控等)对其区别对待，制定出相应的监管政策；而是同其它医疗器械产品一样严格执行标准、检测、临床、注册等每一个审批环节；而且此类产品种类复杂，目前的监管也未从分类的角度对其细化，而是笼统地归类到临检类产品，这在一定程度上造成了行政监管成本的浪费。
本研究主要想通过对FDA和我国目前对临检类产品的定义、分类、市场准入模式、技术审查要点等的比较分析，探讨出更适宜我国国情的临检类产品监督管理模式。
一 FDA对临检类产品的基本管理模式
1. 临检类产品的定义
FDA对临检类产品的定义是：临检类产品是指对人体样品进行收集、制备和对样品进行检测的仪器和设备，通过它们对疾病或人体其它状态，包括人体健康状况进行诊断，为治愈、减轻、治疗、预防疾病及其并发症提供信息。
在美国，临检类产品是符合联邦食品、药品、化妆品法令210(h)条定义的医疗器械，与其它医疗器械一样，临检类产品需要接受上市前后的监管。同时，临检类产品还要遵循1988年颁布的检验科修正法令。
2. 临检类产品的分类
在美国，临检类产品遵循医疗器械的分类原则，包括I、II、III三种管理类别，风险逐步提高。而且FDA将市场上所有的临检类产品进行了细分，在联邦规章代码上分编成三个部分：(1)21CFR862/临床化学和临床毒学器械；(2)21CFR864/血液和病理学器械；(3)21CFR866/免疫学和微生物学器械。表1中给出了联邦规章代码中三部分临检类产品管理类别的分布情况，从中可以看出，临检类产品风险普遍较低，管理类别主要集中在I类(占54.8%)和II类(占43.6%)。
3. 临检类产品市场准入的基本模式
a. FDA对医疗器械产品的管理
FDA依据产品风险等级将医疗器械产品分为I、II、III类三个管理类别，I类产品风险最低，III类产品风险最高。对于I类产品，FDA执行一般控制；对于II类产品，FDA执行一般控制和特殊控制；对于III类产品，FDA执行一般控制和上市前审批(PMA)。
一般控制包括以下内容：(1)企业注册登记表；(2)医疗仪器上市申请表；(3)符合体系要求(GMP)的声明；(4)符合标识管理规定的声明；(5)递交上市前声明510(k)。
特殊控制一般考虑以下方面：(1)特殊的标识要求；(2)强制执行的标准要求；(3)上市后监管要求。
大部分I类产品可以豁免一般控制中的(3)和(5)，即可以免除体系要求和上市前510(k)声明的要求；少量II类产品可以豁免一般控制中的(5)，即上市前510(k)声明的要求。
b. FDA对临检类产品市场准入的基本模式
FDA对医疗器械产品的市场准入有三种基本模式：豁免510(k)、510(k)声明、PMA。I类产品绝大多数可以豁免510(k)，少部分需要提交510(k)声明；II类产品少部分可以豁免510(k)，绝大部分需要提交510(k)声明；III类产品少部分提交510(k)声明，绝大部分需要执行PMA。
同其它医疗器械产品一样，部分I类、II类临检类产品上市前需要提交510(k)声明， 部分III类临检类产品需要执行PMA。
表2中给出了FDA已确定分类的所有医疗器械市场准入的数据分布情况。表3中给出了临检类产品市场准入的数据分布情况。从表2、表3可以看出，90.8%的I类医疗器械产品可以豁免510(k)声明，而I类临检类产品中91.8%可以豁免510(k)声明，I类临检类产品的豁免水平高于I类医疗器械产品的平均豁免水平；同样II类临检类产品的豁免水平(11.7%)也高于II类医疗器械产品的平均豁免水平(8.0%)。
从以上比较可以看出，FDA对临检类产品的监管相对于其它医疗器械产品来说比较宽松，最严格的市场准入模式也仅限于510(k)声明，即与已上市产品的实质等同比较。
对于III类临检类产品的上市，FDA同样也要求申报者提交PMA。根据申报产品的使用目的对其进行科学分析，只有在得到合理的安全有效性保证的情况下，PMA才能得以批准。由于临检类产品不与人体直接接触，其安全有效性之间的关系有点特殊，对患者的安全性是通过对样本检测有效性而间接体现的，特别是在产生假阳性或者假阴性结果时对患者的安全性有重要影响。
4. 临检类产品技术审查要点
临检类产品的510(k)审查，主要是对申报产品与指定的等同产品之间的性能进行对比。FDA临检类产品实质等同的审评重点有：(1)使用目的是否一致；(2)技术特征是否一致；(3)如果申报产品涉及某一新技术，它在安全有效性上是否会带来新问题；(4)支持实质性等同需要哪些类型的数据；(5)安全有效性问题在两者之间的一致性；(6)如果涉及技术变化，是否有可接受的科学方法来评估这种变化对安全有效性的影响，如准确性、特异性、敏感性以及精确性等。
为了弄清实质性等同，通常要进行这几方面的研究：(1)多数情况下，分析研究所使用的临床样本数应该是足够的；(2)对某些临检类产品，其分析性能和临床性能之间的关系并不很明确。在这种情况下，应要求提供临床方面的信息；(3)FDA很少对临检类产品提出预期临床研究的要求，但是为了对申报产品做出临床有效性评价，要求提供多家化验室的临床样本和/或临床性能评述，即临床验证。
二 我国临检类产品的管理模式和现状
1. 我国对临检类产品的定义
在我国，临检类产品泛指临床检验科室使用的用于收集、制备和检测人体样本(如血液、体液、排泄物等)的仪器和设备，监管部门往往从临床使用的角度对其归类，还没有严格的定义。这类产品有其自身的特点，不直接作用于人体，而是通过对人体样本的定性、定量分析、检测来达到对人体疾病和健康状况的诊断和判定。
在我国临检类产品属于医疗器械的管理范畴，其研制、生产、经营、使用应遵循医疗器械产品的相关法律法规，如《医疗器械监督管理条例》(国务院令第276号)、《医疗器械注册管理办法》(国家局令第16号)、《医疗器械生产企业质量体系考核办法》(国家局令第22号)、《医疗器械临床试验规定》(国家局令第5号)等。
2.我国对临检类产品的分类
根据国家食品药品监督管理局2002年版《医疗器械分类目录》，临检类产品主要分布在临床检验分析仪器(产品类代号：6840)和医用化验和基础设备器具(产品类代号：6841)。但由于市场中此类产品的种类日益增多，目前的分类目录已经不能完全涵盖，所以相应的法规文件有待进一步调整和完善。
在我国，临检类产品遵循医疗器械的分类原则，分为I、II、III三种管理类别，表4给出了临检类产品管理类别的分布情况，从中可以看出，在我国临检类产品管理类别主要集中在II类(占65.1%)，高于FDA(43.6%)，I类所占的比例27.7%比FDA(54.8%)要低，III类所占的比例7.2%比FDA(1.6%)要高。所以，与FDA相比我国对此类产品的管理更加严格，但此类产品本身风险较低而且可控，国内对此类产品的研发技术也相对成熟，所以监管部门有必要考虑如何放宽要求，降低对此类产品的监管成本。
从表4和表1的对比中也不难看出，国内对临检类产品的分类过于粗糙，排除法规调整滞后于产品研发速度的因素，我国的监管部门也有必要从分类的角度，对此类产品作进一步的研究和细化，对成熟的产品和技术大胆地降低监管的要求，使有限的行政监管成本得到更合理地利用。
3. 我国对临检类产品市场准入的基本模式
从表3的数据中不难得出：FDA对临检类产品55.4%豁免510(k)，43.2%提交510(k)声明，1.4%执行PMA。豁免510(k)意味着企业只需要将产品信息提交给FDA备案；510(k)声明意味着企业只需要将产品与已上市产品进行实质等同的比较，绝大多数不会涉及到临床试验，必要时进行临床评价；而只有PMA要求企业对产品做严格的临床试验来证明产品的安全性和有效性。
在我国，II类医疗器械和III类医疗器械除了管理部门不同外，在市场准入要求上基本相同，都需要经过严格的临床验证和生产质量体系考核，只有I类产品可以免于临床和体系考核，但生产企业也需要做产品全性能的自测，并报省级食品药品监督管理部门进行注册审批。
在我国，65.1%的临检类产品归到了II类管理，7.2%按III管理，这就意味着临检类产品在我国绝大多数要经过严格的临床验证和生产质量体系考核，只有归到I类的27.7%的临检类产品可以免于临床和体系考核，但是上市前也要经过监管部门的注册审批。所以，在我国，很大程度上监管成本都用于了像临检类产品这些技术相对成熟的产品，这很值得监管部门深思。
4. 我国对临检类产品技术审查要点
在我国，对临检类产品的技术审查主要集中在对产品的电气安全检测和对产品预期用途的临床试验。与FDA 产品实质等同的510(k)审查不同的是，在我国临检类产品要依据国家标准GB9706.1-1995或者GB4793.1-1995严格的做产品全项的电气安全检测，并在注册申报时提交有效期内的有资质的检测机构出具的检测报告。企业要对宣称的每一项产品预期用途严格做临床试验。所以，不难看出国内对临检类产品的注册审批似乎要严于FDA。
同时，国内并未对临检类产品的临床样本数量做出规定，也未对哪些类临检产品需要做临床进行细分，而是笼统地要求临检类产品都要做临床试验，很多企业申报同样的临检产品都在重复着相同的临床试验，临检类产品有其自身的特点，这种重复性的临床试验意义又有多大呢？
三 对我国临检类产品监管的分析与建议
1. 我国临检类产品的研发及生产特点
曾经在相当长的一段时间内，国内是进口临检类产品处于市场主导地位。但近些年来，国内的临检类产品生产企业增长迅速，其中不乏一些是学有所成的归国人士创建的企业。不过，我国临检类产品在整体上仍处于仿制生产阶段，集中体现在重生产技术成熟的产品，而缺乏研制能力，罕见新产品的申报。
由于相当多的临检类产品技术门槛并不高，因此国内的重复生产相当严重，但是由于国家标准和行业标准在这方面存在着严重的不足，造成了同一类产品在不同企业可能被设置了不同的技术指标，这会在某种程度上影响临床检验结果的一致性。或者即便技术指标相同，也可能由于生产控制的不同而引起产品实质上的不同，这些不同可能难以通过企业的日常检验而发现，也不能在生产单位对产品的表述(包括产品标签、说明书等)上得到体现。
所以，监管部门应当在鼓励新产品、新技术研发的同时，尽快制定分类产品的国家标准和行业标准。对于技术成熟的临检类产品，降低这部分产品的管理类别，适当放宽注册审查要求，既使企业有章可循，又规范了市场，降低了行政监管成本。
2. 我国临检类产品监督管理模式的分析和建议
a. 关于分类
目前，临检类产品在我国绝大多数都按II类管理。事实上，临检类产品涉及的领域极为广泛，其中的使用风险也有着很大的差异。总体而言，由于其使用时不与人体直接接触，而且由于临床诊断手段的多样性，绝大多数临检类产品的使用风险是可控的。在美国，属于III类的临检类产品是较少的，多数属于II类和I类，而且有百余种I类临检类产品可以豁免510(k)。这对我国进一步划分临检类产品的类别可以提供启示。
目前，我国对临检类产品的分类比较粗糙，FDA将临检类产品细分成了近500余种，而我国不足百种。所以，监管部门应当考虑在给出临检类产品严格界定的基础上，从分类的角度将其细化，例如可以从产品功能原理的角度分为依据光谱分析原理的临检类产品、依据计数原理的临检类产品等等，或者从产品对结果判定的性质上分为定量分析产品、半定量分析产品、定性分析产品等等，在对产品进行细分的基础上，我们才能更有针对性地加强或者放宽某部分的监管，这样制定出来的法规才更具有针对性和可操作性。
b. 关于市场准入
目前，我国临检类产品的市场准入基本上参照《医疗器械监督管理条例》和《医疗器械注册管理办法》，具体的针对性法规正在酝酿之中。
在我国，由于临检类产品绝大多数按II类管理，企业在注册申报时要严格做临床试验。而就我国目前临检类产品企业的现状而言，绝大多数都是技术成熟的重复性产品，所以很多临床试验事实上是无意义的重复。所以，监管部门应当在对临检类产品严格界定、详细划分的基础上，适当放宽某些类相对成熟的临检类产品的临床试验要求，并且尽快的制定这些类产品的国家标准和行业标准，以规范市场，节约监管成本。
3. 临检类产品自身特点对管理提出的要求
a. 临检类产品的自身特点概述
临检类产品有如下两大特点，与管理方式密切相关。(1)临检类产品涉及的产品范围广，不仅产品的作用机制可以不一样(有时同一种产品的作用机制也可以不同)，而且不同产品的技术复杂性及错误结果的危害性也不相同。(2)临检类产品的使用方法及使用目的，决定了使用过程中不与人体直接接触，但其检验结果却用于临床诊断，影响临床治疗效果。
b. 对临检类产品管理法规制定理念的思考
由于临检类产品的广泛性，不能期待简单的一个或几个法规就能达到对其规范管理的目的。在法规的制定中既要体现临检类产品共性的特点，又要符合其相互差异的要求。前者可以是基础性的一些“大法”，带有面的性质，以保证管理的方便性与效率性；而后者则着重在管理的安全有效性，因此带有点的性质，针对的是某一类的深层次要求。
4. 对我国临检类产品监管的建议和展望
由以上分析，我们认为在今后临检类产品的监管中，首先应该细化临检类产品的分类，降低技术成熟临检类产品的管理类别，节约行政监管成本；其次针对我国临检类产品的研发生产特点，对于技术成熟的重复性产品适当放宽临床试验要求；第三，制定监管的法律法规时，既要根据临检类产品的共性特点，制定具有普遍性的法规和标准，又要结合临检类产品相互之间的差异，制定针对某一类的更深层次的法规和标准。
对临检类产品应该实行动态化管理，根据其技术成熟程度，适时调整临检类产品的管理类别和市场准入要求。同时临检类产品批准市场准入后，关键还要看其质量保证能力能否持续满足产品注册时所确定的安全、有效的技术要求。我们还要不断地跟踪企业的质量管理行为，依法采取措施，保证使用者的用械安全，由原来的开放式管理，转变为闭环式管理。面对众多的生产企业，管理要有效果又要体现效率，应根据企业的不同特点明确监管重点，科学地按层次要求进行合理构建。企业许可的审批要按照国际通行的做法，企业对申报承诺，政府依法进行符合性评估。
总之，在探讨临检类医疗器械产品监管模式时，必须注意监管的方式始终与促进经济发展紧密结合，政策的导向要符合实际，也要考虑必要的监管投入的合理化。
（全文完）
来源：《世界医疗器械》
出版日期：2007年2月
