[转帖]分子影像学的现状与未来

分子影像学的现状与未来
郭启勇　辛军
郭启勇先生，教授、博士生导师。中国医科大学影像系主任、中国医科大学盛京医院党委书记、院长、放射科主任，中国医师协会放射医师分会会长、中华医学会放射学分会副主任委员；辛军先生，中国医科大学附属盛京医院PET/CT中心主任。

关键词: 分子影像学　现状　未来

　　医学影像从解剖结构医学影像发展到解剖结构与功能、代谢影像、酶和受体及基因表达成像融合的分子影像，使人们对疾病有了更进一步的深入的认识。分子影像的诞生为医学诊断和研究建立了一个全新的平台，这个平台同时又为沟通分子医学和临床分子影像搭建了一个桥梁。

一 分子影像学发展

　　自1895年德国科学家伦琴发现X射线后，以解剖结构和形态学为基础的医学影像从此诞生。以解剖结构和形态学为基础的医学影像在其100多年的发展过程中为疾病诊断、治疗方案制定、治疗效果评价和疾病预后判断等方面做出了不可替代的贡献，并且已经成为临床常规工作的重要组成部分。在解剖结构和形态学影像中最具有代表性的就是X射线平面成像、计算机辅助X射线断层成像(CT)和磁共振成像(MRI)。
　　随着人们对疾病认识的不断深入，单纯以解剖结构为基础的医学影像已经不能满足临床医学、临床前期研究和基础研究的需要。人们希望在解剖结构发生变化之前就能够观察到脏器组织的功能血流灌注及组织代谢的变化。为此，发展诞生了功能血流灌注、简单代谢影像学。在功能影像中具有代表意义的是SPECT、先进的容积CT(VCT)、MRS，和PET对脏器血流灌注的研究。如多排CT灌注成像、MRI血管和灌注成像功能、MRI水成像、MRI水弥散成像等脏器功能灌注代谢影像。与解剖结构为主的影像相比，虽然能够较早发现异常改变，但其空间分辨率却远不如解剖结构影像清晰。
　　为了既能早期发现疾病，又能够准确为临床提供定位、定量、定性和分期的资料，推出了把双模或多模式图像联合显像的融合成像技术。其中最具有代表性的是将具有高分辨率的X射线多排螺旋CT和反映人体细胞、分子代谢功能的单光子或正电子发射型计算机断层仪(SPECT或PET)有机结合在一起的设备，即SPECT/CT或PET/CT。这种联合型显像设备不但为SPECT和PET提供高分辨率的解剖结构图像，更主要的是提供了脏器功能和血流灌注的图像，从而提高了整个系统的检测灵敏度和图像分辨率。SPECT/CT和PET/CT并不是简单的将CT和SPECT或PET设备简单组合，通过组合形成的SPECT/CT和PET/CT是一种全新的设备。在临床应用中SPECT/CT或PET/CT的融合图像可以提高疾病诊断灵敏度，但是诊断的特异性和准确性并未得到提高，仍然不能满足临床需要。为满足临床的需求，在基础医学研究和医学图像处理技术不断进步的基础上出现了一门崭新的医学影像学：分子影像学。通过110年的发展，影像学已经从单一设备反映组织器官解剖结构发展成为多种设备联合反映组织功能代谢的图像融合学科。

二 分子影像学的定义和内容

　　分子影像学(广义分子影像学)是采用无创伤的影像技术在活体的分子水平上研究细胞功能代谢，以达到对疾病早期特异性诊断、疗效观察和制定治疗计划，或进行新药物的研制筛选的全新的领域。它是分子生物学、化学、纳米技术、数据处理、图像处理技术等技术多学科结合的成果。目前PET/CT、分子荧光成像、MRI(MRS)是最重要的分子影像成像技术。但是，从严格意义上讲(狭义分子影像)分子影像学是在活体上、采用无创伤技术研究功能蛋白(受体、酶)和功能基因表达的成像技术。分子影像和目前其它医学影像手段相比具有高特异性、高灵敏度和高图像分辨率等特点，能够真正实现无创伤，以及分子水平的临床诊断，并且提供以解剖结构为基础，以分子水平为基准的疾病发生和发展的信息，为临床对疾病诊断提供定位、定性、定量和对疾病分期的准确依据。
　　分子影像学是以影像方式反映组织器官分子水平的变异信息，是在功能蛋白质水平对疾病进行研究，所以分子影像的本质是将先进的影像技术与生物化学分子生物学等技术紧密结合，完成分子水平成像，同时也具有了高灵敏度和高特异性的特点。分子影像学研究的重点包括以下几方面内容：
　　(1)探讨细胞和特异性代谢、酶、受体及基因表达。如受体显像、基因表达显像、抗体显像，直观研究疾病起因、发生、发展等病理生理过程。
　　(2)以分子影像学手段进行靶向治疗药物和研究基因治疗方法的研究，如采用细胞表皮生长因子受体显像监测和筛选肺癌表皮生长因子受体抑制肺癌细胞增殖，以及检测干细胞移植后的效果和功能变化。从基因表达的高度来研究疾病发生、发展的规律和过程，从而采用更具针对性的靶向治疗或个性化治疗，以获得最佳的临床疗效。
　　(3)在分子病理学的基础上评价治疗效果和预后。解剖影像无法早期快速提供治疗后代谢、酶、受体变化的信息。分子影像学能够在治疗后迅速提供代谢、酶、受体及基因变化的早期信息，这从根本上改变了疾病治疗的传统模式，最大程度提高治疗效果。
　　(4)建立分子水平上药物代谢的动力学模型。在分子影像的检测下，可以获得药物在体内分子水平的实时、动态的药代动力学信息，有助于新型药代动力学模型的建立。
　　(5)建立个性化治疗的平台。分子影像学是以酶、受体、基因变化为研究对象，采用分子影像技术可以无创地研究患者个体(疾病)之间的特点，最大程度地实现针对性的个性化治疗。分子影像技术为个性化治疗研究提供了有力的手段，并从药物研制、疾病早期诊断、治疗方案确定和疗效监测及评价等环节，建立了一个最佳的研究、应用和保障体系。

三 分子影像学的原理和条件

　　分子影像中的关键技术是分子探针(Molecular Probe)的制备和应用，只有开发满足临床需求的，具有高灵敏、高特异性的分子探针，才能从根本上推动分子影像的发展。分子探针在分子生物学中，是指用于检测互补核酸序列的标记DNA 或RNA。而在分子影像学中，是指报告单个分子事件的高度特异的物质，由能和靶特异性结合的物质(如配体或抗体等)与能产生影像学信号的物质(如放射性核素、荧光素或顺磁性原子) 通过特定的方法连接构成。分子探针是分子影像成像的关键，因此分子探针须具备以下特点：
　　(1)必须具有生物学兼容性，能够在人体内参与正常生理代谢过程。
　　(2)必须以微量分子为标记物载体，从而不会对人体造成任何伤害。
　　(3)必须能够克服体内生理屏障，如血脑屏障、血管壁、细胞膜等，分子探针才能和目标靶分子结合。
　　(4)要求与靶分子具有高灵敏度和特异性的结合。
　　同时，作为成像设备，尤其是活体内分子成像要满足以下几个基本条件：
　　(1)合适的分子影像探针；
　　(2)生物信号放大系统；
　　(3)敏感、快速和高分辨力的成像技术。
　　分子探针大致可分为肽类分子探针、用化学分子合成法合成的小分子探针、核酸类探针和“智能”分子探针(Smart Molecular Probe)等4种，常用的小分子探针有与靶分子特异结合的受体、生物酶，单克隆抗体则归为大分子探针。

四 分子影像学技术

　　目前最常用的分子影像学技术包括：以SPECT/CT和PET/CT为代表的核医学成像、MRI成像、光学成像和超声成像。

1. SPECT/CT和PET/CT

　　是目前最成熟的分子成像技术，包括：
　　(1)代谢显像：目前研究较多的是己糖激酶和葡萄糖转运子表达显像、胆碱激酶显像、细胞增殖和内源性胸腺嘧啶激酶显像等。其中2-18F-2-脱氧-D-葡萄糖(FDG)显像是目前临床应用最广的PET /CT显像，FDG在结构上类似葡萄糖，如果细胞中的葡萄糖摄取增加，那么FDG 的摄取亦随之增加。FDG PET/CT目前已广泛应用于临床肿瘤的诊断中。而18F-3'-脱氧- 3'-氟代胸腺嘧啶(FLT)是反应细胞增殖最常用的正电子显像剂，用于肿瘤、慢性炎症的鉴别诊断。而11C-胆碱、18F-乙基胆碱和18F-甲基胆碱可用于肺部、头颈部、结肠、膀胱和前列腺癌的诊断。
　　(2)基因表达分子显像：主要包括反义PET显像和报告基因显像。反义PET 显像是利用正电子核素标记某一特定序列的反义寡脱氧核苷酸作为PET显像剂，经体内核酸杂交与相应的靶mRNA 结合，通过PET显像，显示基因异常表达组织，反映目标DNA 转录情况。反义显像是一种内源性基因表达显像，报告基因PET显像主要有酶报告基因PET 显像和受体(或转运蛋白)报告基因PET 显像两种方法。
　　(3)受体显像：研究较多的受体系统有多巴胺能神经系统、5-羟色胺能神经系统、乙酰胆碱能受体、肾上腺素能受体等。其中研究最多的是多巴胺能神经系统，受体显像主要应用于神经精神系统疾病(如帕金森氏病、阿尔茨海默病等)的鉴别诊断及治疗监控。PET/CT显像发展非常迅速，已成为分子影像学发展的重要标志。

2. MRI成像

　　目前广义的磁共振功能成像包括扩散成像、灌注成像及狭义的磁共振功能成像3种，均能够显示活体状态分子水平的微观运动情况。
　　(1)扩散成像反映的是水分子扩散运动的状况，利用脉冲梯度磁场自旋回波技术，通过改变C值来改变水分子扩散运动的自由度，从而改变所得到的扩散加权相图像的信号强度，增加成像脉冲序列对扩散的敏感性，来得到扩散加权成像，显示组织扩散程度的差异；目前扩散成像在早期脑梗死的诊断价值已得到公认，在肝脏、肾脏的应用价值也不同程度地得到认识和研究。
　　(2)扩散张量成像是在多个方向施加弥散梯度，能够利用扩散运动的各向异性提供生物体更精细的组织微结构细节，对组织弥散程度在各个方向的差异做出更准确的检测。已具实用性研究的是脑白质束成像，能够清晰显示脑白质各方向的白质纤维和传导束，用于脑白质病、创伤性及其它相关疾病的检查，已在神经连接的研究方面开辟了新的广泛的应用领域。
　　(3)灌注成像是使用对比剂团注首过法的起始强化时间、强化梯度、最大信号强度及最大强化时间等定量、半定量参数来分析毛细血管水平的血流灌注情况，反映生理与病理情况下组织的血流动力学改变，评估局部组织活力及功能，多应用于中枢神经和腹部肝脏系统病变有关血流变化的功能性评价。
　　(4)狭义的磁共振功能成像是以血氧水平相关效应为基础的磁共振成像，原理是局部组织受到相应刺激后，氧合血红蛋白与去氧血红蛋白相对含量发生改变，进而导致局部磁化率的相应变化，利用对磁感应敏感的成像序列，通过探测MRI 信号的变化来反映这种局部血氧变化的空间分布及动态过程，已在中枢神经系统中应用于人类感觉、认知等方面的探索。
　　(5)磁共振波谱分析(MRS)是物理学提供给化学、生物、医学和材料科学等领域的一种非常有效的研究手段。磁共振频谱技术能够用于观察到活体从原子到分子结构结构。随着化学移位(Chemical Shift)、自旋耦合(I-Coupling)和自旋回波(Spin Echo)等显像研究进展，磁共振频谱分析技术已经有了突破性的进展。组织细胞发生病变过程在组织细胞本身及周围均会出现一些组织细胞代谢变化，或酶、受体活性改变，可以通过MRS技术监测活体组织细胞的这些变化，为疾病诊断和鉴别诊断提供诊断依据。目前应用于基因表达的定量研究、肿瘤血管生成情况的评价和脑功能的研究。
　　MRI分子成像的优势在于它的高分辨率，同时可获得三维解剖结构及生理信息，这些正是核医学、光学成像的缺点。但是MRI的敏感性较低，需要通过信号扩增系统来提高其敏感性。

3. 光学成像

　　光学成像具有灵敏度高、成像过程相对简单、无放射性辐射、投入相对小等优点。光成像按照发光的区别分成化学发光和荧光发光等。化学发光是不同化学物质经过化学反应后而发光，可以观测活体动物体内肿瘤的生长及转移、感染性疾病发展过程、特定基因的表达等生物学过程。这一技术对肿瘤微小转移灶的检测灵敏度极高。荧光是在物质原子接受能量后处于激发态、从激发态回到基态过程常以荧光的方式释放能量。光学成像目前主要有弥散光学断层成像、表面加权成像、共聚焦成像、近红外线光学断层成像、表面聚焦成像及双光子成像等，已被广泛应用于各种生物学研究，包括肿瘤学的研究中，实现对肿瘤生长、分布的在体跟踪，快速评价各种治疗方法的疗效，由于临床前期研究工作需要，需要在活体动物上进行分子影像的研究，其中光成像已经是活体小动物分子影像成像的重要设备。目前光成像设备主要用于研究抗原和抗体结合、转基因以及基因表达的研究中。由于设备相对简单、成像过程快，所以光成像设备是临床前期分子影像设备重要组成部分。

4. 超声成像

　　超声在分子成像中通过单克隆抗体、多肽分子等靶向微泡对比剂，用于心血管、肿瘤等的靶向诊断，血栓、粥样硬化斑块等的治疗和药物、基因的输送。微泡和声学活性物质可作为超声成像靶向对比剂，携带靶向配基，可与活体细胞结合，用作分子成像和治疗。靶向微米/纳米气泡开启了分子影像的一个新的前缘。超声结合核医学、光学及磁共振成像将有广阔的应用前景。

五 分子影像学与学科发展

　　传统的影像学(X射线、CT、MRI、超声等)主要研究的是人体解剖结构，分子影像学(MRI、PET、光学成像等)是从分子水平去探索疾病的发生、发展和转归，以及在体药代动力学和药效学的评价。分子水平成像是医学影像学的一个最有发展潜力的分支，结合CT、MRI 等可有高空间分辨率，同时又能通过分子探针显示细胞的代谢、基因转染及表达等情况；在分子异常阶段检出病变，为基因治疗的实施提供最佳时机。医学影像学已经由传统的形态学检查发展成为组织、器官代谢和功能诊断及治疗为一体的，包括超声、放射性核素影像、常规X射线机、PET-CT、CT、MRI、DSA、CR、DR 以及PACS等多种技术组成的现代影像学科体系，成为与外科手术、内科药物治疗并列的现代医学第三大学科。疾病诊断的综合化是影像学科发展的一个新的要求，即在诊断平台上比较多种诊断设备的图像，发挥各种设备的综合优势，进而可以用工作站将不同检查设备的图像进行“图像融合”，大幅度提高诊断准确率。随着诊断综合化的实现，在影像学科内部管理模式上，改变目前以诊断设备为主的“分工”分组，转向以人体器官——系统为主的专业化分组，充分发挥影像人员和技术装备的系统性、整体性优势。所以分子影像学技术的迅猛发展对影像各学科统一的管理模式起着推动性的作用。典型的例子就是PET/CT及PET/MRI的出现，核医学影像可以充分利用CT、MRI 的高分辨率与PET的功能影像优势，取长补短。实际上PET-CT中的CT不仅起到衰减校正的作用，而且弥补PET的解剖结构显示不清、特异性不高和空间分辨率低的不足，实现了诊断医生对核医学影像的“不清晰”到“清晰”转变，提高了他们对影像信息内涵的理解和信心。在此基础上进一步应用诊断性CT，能更加精确定位和定性，减少PET 假阳性的误诊和假阴性的漏诊，提高诊断的准确性。分子影像学的发展使医学影像不同学科的联合成为可能，从而实现“强强联合”，使医学影像学科体系更加完备、科学、合理，使影像学科和影像技术形成良性互动、相得益彰，对于复合型影像人才培养、学科科研实力和学术水平的提高起到有力的推动作用， 从而形成多学科多赢的局面，具有很强的生命力，是医学影像发展的未来方向。

六 展望

　　分子影像学不仅促成医学影像学革命性的发展，反过来为了解生物过程的复杂性和多变性开辟了崭新的途径，将会有力地推动生命科学的进程。在分子影像学发展的推动下，医学影像学将更加开放，趋向生物化学、生物物理学、生物工程学和医学影像等多学科融合发展。

（全文完）

来源：《世界医疗器械》