不合理使用抗菌药物增加不良反应
首都医科大爱附属北京儿童医院 胡仪吉
随着抗菌药物的研制开发和广泛应用 ,也出现了抗菌药物的不合理应用,以及随之而来的药物不良反应(adverse drug reaction,ADR)和耐药菌的新课题,特别是药物不良反应给患者、家庭和社会带来的不良后果,必须引起临床医务人员的高度重视和予以防范。
一、药物不良反应的含义和分类
药物不良反应是指药物在正常用法和用量时所产生的与用药目的无关和对机体有害的反应 ,包括副反应、毒性反应、后遗反应、过敏反应、致畸、致癌和致突变作用。一般根据药物不良反应的临床表现与药理作用的关系,可分为A型与B型反应。
1.A型不良反应,又称量变型异常。主要因药理作用过强所致。其特点是可预测性,程度轻重与剂量有关,发生率较高而死亡率较低。多与药代动力学因素有关。药物影响体内离子平衡和靶器官的敏感性过强也属于此类。
2.B型不良反应,又称质变型异常。主要指与药物常规药理作用无关的异常反应,通常难以预测,在药物毒性研究中也难以发现,一般与剂量无关,发生率较低,但死亡率较高。发生机制为:药物方面的因素,如药物生产过程、贮存、保管和运输过程中药物变质,产生某些毒物而致;机体的因素,如遗传方面的异常或缺陷,或某些病
理状态下出现的反应。
二、常见抗菌药物的不良反应
1.肝脏损害:通常抗菌药物吸收后经肝脏代谢,抗菌药物所致的肝脏损害约占ADR的24%~26%。临床表现有:(1)肝细胞损害,如变性和坏死,常见药物有大环内酯类、四环素类和氯霉素类。大剂量β-内酰胺类药物亦有报告,可能与变态反应有关;(2)胆汁淤滞,主要有氯霉素类和林可霉素类。造成肝脏损害的主要机制为:(1)药物干扰肝细胞的代谢过程,肝内胆汁淤积;(2)通过有毒物质破坏肝细胞,导致肝细胞坏死;(3)通过免疫反应等致肝细胞损伤;(4)干扰肝脏血液供应和破坏血管结构,导致肝血管病变;(5)通过诱变的致癌作用而导致肝肿瘤。
2.肾脏损害:经肠道吸收的药物,吸收后以原型或代谢物经肾脏排泄,故肾脏最易受到药物损害。有报道25%的急慢性肾功能衰竭由药物引起。机制主要有:(1)对肾组织的直接作用;(2)过敏反应,较多见,可能与I、Ⅱ、Ⅲ型过敏反应有关,一般引起肾小球肾炎、间质性肾炎和肾病综合征;(3)尿路闭塞,磺胺类多见;(4)抑制前列腺素(PG)合成,常在感染治疗中合并应用解热镇痛药,使肾血管收缩而致肾脏损害,但抗菌药物单用少见。肾损害最常见于氨基糖背类抗菌药物,与剂量和病程有关,偶为过敏所致。其毒性严重程度顺序为:新霉素>卡那霉素>庆大霉素>丁胶卡那霉素>妥布霉素。多粘菌素类、抗真菌类、两性霉素B都有较强肾毒性。β-内酰胺类中除头孢噻啶对肾毒性明显外,一般肾毒性作用轻微,主要为过敏反应;四环素类药物引起肾损害与剂量和原来肾功能有关。磺胺类致尿路闭塞的危害性严重程度顺序为磺胺噻唑>氨苯磺胺>磺胺甲基异恶唑。
3.神经系统损害:主要发生中枢神经系统、听力、视力、周围神经系统病变以及神经肌肉传导阻滞作用等。氨基糖苷类对听力的损害已引起重视,我国每年新增聋哑儿3万名左右,50%与药物有关,其中怀疑氨基糖苷类药物者高达83%。引起耳毒性作用分两类:(1)前庭功能损害,主要表现为眩晕和平衡失调,毒性频度为链霉素>庆大霉素>新霉素>妥布霉素>奈替霉素；(2)耳蜗神经损害,造成耳聋,毒性频度为新霉素>卡那霉素>紫霉素>庆大霉素>丁胶卡那>链霉素>妥布霉素。大剂量青霉素静脉滴注可致癫癫样发作的"青霉素脑病"。四环素可致良性颅压增高症。近年来危重患者多应用亚胺培南,西司他丁(泰能)和氟喹诺酮类药物,已有惊厥和诱发癫癫的报道。大剂量氨基糖苷类临床应用,尤与肌松剂、镇痛剂、麻醉药等合用,可致神经肌肉传导阻滞而发生肢体瘫痪,甚至呼吸暂停等,最近有报道林可霉素亦有肢体瘫痪的不良反应。
4.血液系统损害:各类抗菌药物在长期和大量应用时都可以影响血细胞的生成,致血细胞减少。包括白细胞及粒细胞减少、血小板减少及全血系统减少即再生障碍性贫血。氯霉素类最容易影响粒白细胞的生成,甚至全血降低而致药物性再生障碍性贫血。溶血性贫血可以发生于应用青霉素类、头孢菌素类、氯霉素及两性霉素等药。广谱抗菌药物常因抑制肠道细菌而致维生素K合成障碍而致出血。
5.消化道反应:多见恶心、呕吐、腹胀、便秘等,几乎所有抗菌药物都可引起。特别是四环素类、大环内酯类、抗真菌类,甚至三代头孢菌素。有的医生应用三代头孢口服治疗肠道感染,反而引起腹泻加重。长期应用抗菌药物除了要注意肠道菌群紊乱及二重感染外,更多的是由于个体差异及药物引起的消化道反应。也有不少患者口服大环内酯类药物,特别是无味红霉素而致急性黄色肝萎缩。
6.二重感染或菌群失调:发生于应用抗菌药物治疗过程中,是由于体内敏感的细菌被杀灭,耐药的菌株得以繁殖引起。其发生率约为2%-3%。一般用药后2Od以内出现,多见于应用广谱抗菌药物、婴儿、老年人、体弱者以及腹部大手术者。二重感染的致病菌常见金黄色葡萄球菌、革兰阴性杆菌及白色念珠菌等,这类感染因耐药而很难控制,且有较高的死亡率。
7.过敏反应:此反应最严重或最常见,为抗原和抗体相互作用而致。几乎所有类型的变态反应在应用抗菌药物时皆能遇到:(1)过敏性休克(属I型变态反应),多见于青霉素类及链霉素;(2)溶血性贫血(属II型变态反应),青霉素类及头孢菌素类均能引起,但少见,往往不合并其它过敏反应;(3)血清病反应(属III型变态反应),多见于青霉素类;其它类抗菌药物偶可引起血管神经性水肿;药物热也可归于此类;(4)接触性皮炎(属IV型变态反应),常见于制药厂工人。各类皮疹是抗菌药物应用中最常见的不良反应,亦属于过敏反应,以荨麻疹、斑丘疹、麻疹样皮疹等为多见,严重者可发生多形性渗出性红斑(Stevenson Johnson syndrome),青霉素与链霉素最常见。青霉素类皮疹发生率最高,约占1%-2%,尤其是氨苄青霉素,一般口服后皮疹发生率3%-8%,注射剂的发生率高达20%-30%,但停药后大都能自行消退。过敏反应几乎可累及所有器官和脏器,有报告认为其可导致系统性红斑狼疮、结节性动脉周围炎或皮肌炎等,也有报告表明其可导致间质性肾炎、间质性肺炎等。其它不良反应,如有学者认为氟喹诺酮可能对小儿骨、软骨发育有不良影响。有统计表明,《中国药学文摘》1994-1998年药物不良反应的报道共6317例,其中抗感染药物引起者占35.98%,涉及药物71种,具体分析,青霉素类最多,共361例,占15.9%。严重不良反应有535例,其中过敏性休克有305例,有34种抗感染药物引起休克的报道。不良反应的严重性必须引起高度重视。
三、抗菌药物不良反应的防治
1.WHO于1968年制订了国际药物监测合作计划,1970年成立了常设机构,WHO药物监测中心(WHO Drug Monitoring Center),1978年改名为WHO国际药物监测合作中心。我国自1998年成为该计划的正式成员国,在北京、上海等地建立了地区ADR监测中心。1999年出版了《药物不良反应杂志》,从加强药品管理的角度对各类ADR加强监测并实施报告制度。将ADR分为肯定、很可能、可能、可疑和不可能5级,用药物流行病学的原理和方法,找出用药人群与不用药人群的相对危险度,进一步确定ADR的频度和危险性,更好指导临床合理用药。
2.加强ADR的防治至关重要。其主要措施包括:(1)最关键的措施是严格掌握抗菌药物的使用指征,提倡合理应用抗生素,杜绝滥用,减少ADR的发生;(2)加强ADR监测的宣传教育,使之成为每个医务人员及药物研究、生产机构的自觉行动;(3)医务人员应熟悉药物的特点及毒性反应,以及防治不良反应的对策;(4)有条件的机构,应加强药物血浓度的监测,控制剂量及疗程;(5)注意给药途径及给药浓度,尤其是注射药物;(6)避免各种体腔内用药;(7)对特殊人群,如新生儿、婴儿及体弱多病以及过敏体质儿童加强药物选择及用药后监测,对小儿使用氨基糖苷类、氟喹诺酮类药物要慎之又慎;(8)发现ADR时,立即处理,根据情况停药、减量、改药;(9)慎用危害重要脏器的药物。
