[转帖]临床常用血脂检验项目在心血管病中的应用进展

心血管病是当今世界上威胁人类最严重的疾病之一。在工业化国家里，约40%的死亡由心血管病所引起，这也是导致瘫痪和早死的主要原因。在我国心血管病也正在成为威胁人民健康的头号“杀手”。心血管病在出现明显临床症状前的数十年中可以没有显著的表现，而随着动脉粥样硬化的发展逐步表现出不稳定型心绞痛、心肌梗死等一系列严重的症状。人们一直希望找到一些检测项目来预示心血管病发生的危险性。

早在1970年，美国提出了血脂异常与心血管病关系密切的设想，这一设想是建立在大量的动物模型、流行病学、遗传学、病理生理学及临床干预实验的基础上。在众多的血脂异常检测项目中，最早被重视并应用的是血清总胆固醇[1]。

一、总胆固醇

美国国立卫生研究院（NIH）于1970年起进行了一系列设计良好、大范围、双盲随机的治疗冠状动脉事件的临床实验。其中1973年开始的临床血脂研究计划（lipid research clinics coronary primary prevention trial，LRC-CPPT）中以总胆固醇作为治疗监测指标[2]，1984年发布的结果表明在成年男子中胆固醇每降低8.5％，冠状动脉事件的发生率可降低19％（p < 0.05）[2]。

临床检验中通常把某检测项目检测值在表面健康人群95%分布范围称为参考范围，而血脂检测项目作为心血管病的预示指标，常用的是针对危险程度的临界水平（cutoff value），危险程度较轻的称为合适水平（desirable value）。美国血脂合适水平的建立一般经过2个步骤：⑴检测方法学标准化后的人群调查；⑵基于流行病学及临床实验资料确立的百分位点。1976～1980年进行的全国健康和营养检查调查（national health and nutrition examination survey，NHNES）中首先对美国人群的胆固醇水平进行了调查[调查中胆固醇检测方法可溯源至美国疾病预防控制中心（CDC）的Abell-Kendall法][3]，得出了美国人群胆固醇水平分布的百分位值。随后NIH 召开的降低胆固醇研讨会上回顾总结了LRC-CPPT的结果，并一致认为：血清总胆固醇增高是引起冠状动脉疾病的主要原因，降低血清总胆固醇水平能够降低导致冠状动脉疾病发病的危险[4]。在慎重地综合了流行病学、遗传学及临床实验的资料后，专家组推定约四分之一的美国成年人处于临界高危的状态，约十分之一存在冠状动脉疾病发病的高风险。即可根据胆固醇水平对人群进行危险分级：将人群胆固醇水平的第75百分位值～第90百分位值[即5.17～6.18 mmol/L（200～239 mg/dl）]定义为临界高危，高于第90百分位值[即≥6.18 mmol/L（239 mg/dl）]定义为高危人群[4]。

1985年9月由美国国家心肺和血液研究所（national heart，lung and blood institute，NHLBI）发起成立了全国胆固醇教育计划（national cholesterol education program，NCEP）[5]，其目的是鉴别并治疗这四分之一的美国成年人，通过降低他们的胆固醇水平来降低其发生冠状动脉疾病的风险，从而最终减少冠状动脉疾病的发病率和致死率。NCEP于1988年发布了成人治疗专家方案I（adult treatment panel I，ATP I）。ATP I中沿用了以前判断血清总胆固醇的标准[5]。直至2002年发布的ATP III，这一标准始终未变[6]。1997年我国中华心血管病杂志组织国内专家制订的我国“血脂异常防治建议”中也将血清总胆固醇列为重要的检测项目，也采用总胆固醇≤5.17 mmol/L（200 mg/dl）为合适水平，但提出我国人群中≥5.69 mmol/L（220 mg/dl）为高危水平[7]。

目前胆固醇检测已经有了较完整的标准化系统，其初级参考方法和初级参考物质分别为美国标准计量局（NIST）的ID-MS法和SRM911b 纯化胆固醇；次级参考方法和次级参考物质分别为美国CDC的Abell-Kendall法和NIST SRM 909、SRM 1951a [8]。我国还将高效液相色谱法作为参考方法[9]，并建议酶法检测[如胆固醇氧化酶-过氧化物酶-4-氨基氨替比林和酚法（CHOD-PAP）]作为实验室常规方法[9]。ATP III[6]中目前对于总胆固醇的检测要求为变异系数（CV）≤3％、偏倚≤3％、总误差≤9％，我国的要求与之相同[9]。

二、脂蛋白

胆固醇是低水溶性的，在血浆内与载脂蛋白结合成脂蛋白复合物运输，大部分的胆固醇是在低密度脂蛋白（low-density lipoprotein，LDL）中，其余在高密度脂蛋白（high-density lipoprotein，HDL）和极低密度脂蛋白（very low-density lipoprotein，VLDL）中，极少量在乳糜微粒（chylomicron，CM）中。随着研究的深入和发展，发现不同的脂蛋白对冠状动脉疾病的发病危险性的预示能力不同，仅以血清总胆固醇作为冠状动脉疾病发病危险性的预示指标是不够的，而脂蛋白的预示价值可能更高。临床常规检测中直接测定脂蛋白有许多不便，因此多以测定脂蛋白-胆固醇来了解相应的脂蛋白代谢情况。

1．LDL胆固醇（LDL-C） LDL是非均相的多分散组份，其密度在1.006～1.063 kg/L 之间，主要结构蛋白为载脂蛋白B 100（apo B 100）。LDL 颗粒含有胆固醇比例最高（约为血清中总胆固醇的70%）。Framingham心脑病研究[10]、多种危险因子干预试验（multiple risk 2
factor intervention trial，MRFIT）[11]及LRC CPPT[2]等临床研究中都发现了LDL-C水平与冠状动脉疾病的密切关系。在冠状动脉疾病发病患者中也发现了LDL-C水平的上升。病理研究表明LDL-C对动脉粥样斑块的形成有着重要的作用，实验动物模型也证实了这一点。1994年发布的4S（Scandinavian Simvastatin Survival Study）试验结果中证实降低LDL-C水平能够降低心血管事件的发生率和致死率[12]，之后的10年里，多个临床试验研究（超过30 000的参与者）都把LDL-C作为预示心血管病及降脂治疗的首选指标[13]，NCEP也一直将LDL-C作为降脂治疗的首要目标。ATPⅠ中参照总胆固醇水平的分类方法将LDL-C水平的第75百分位值～第90百分位值[即 3.36～4.11 mmol/L（130～159 mg/dl）]定义为临界高危，高于第90百分位值[即≥4.14mmol/L（160 mg/dl）]定义为高危人群。1994年发布的ATPⅡ[10]和2001年发布的ATP Ⅲ对LDL-C水平分类做了调整[6]，见表1。

ATP Ⅲ发布3年后，5个重要的他汀类药物治疗的临床实验结果发表[13]。这些实验支持了ATP Ⅲ的大部分论点，但对LDL-C的应用提出了一些修订：⑴高度危险患者推荐治疗目标LDL-C＜2.59 mmol/L（100 mg/dl）,但当危险程度更高时LDL-C治疗目标＜1.81 mmol/L（70 mg/dl）；⑵当高度和中度危险患者接受治疗时，其治疗强度应保证LDL-C下降30％～40％；⑶中度和高度危险患者存在生活方式相关的危险因素[如肥胖、代谢综合征、三酰甘油（friglyceride，TG）增高]时无论LDL-C水平如何，都要通过治疗性改变生活方式来调整这些危险因子[2]。LDL-C检测还没有初级参考方法和初级参考物质，NCEP推荐CDC的β脂蛋白定量法作为次级参考方法[8]。目前常规检测LDL-C多使用Friedewald法计算，或均相法检测。Friedewald法自1972年报道以来，得到了广泛的应用，但受到TG检测值的影响。TG＜4.52 mmol/L（400 mg/dl）时准确性较好；且计算法的变异由3个检测项目的变异因素组成，常规实验室使用Friedewald法往往无法达到要求的分析性能，故ATP Ⅲ推荐使用均相法检测LDL-C[6]。对于LDL-C的检测要求为CV≤4％、偏倚≤4％、总误差≤12％，我国的要求与之相同[9]。

2．HDL胆固醇（HDL-C） HDL是一组异质性的、多分散组分的颗粒，是脂蛋白中密度最高、体积最小的颗粒。密度在1.063～1.210 kg/L之间。HDL将末梢组织中游离胆固醇转运到肝脏再利用或处理，这一过程被认为是HDL对心脏的保护机制之一。大量流行病学调查[14-16]显示，HDL-C与冠心病发病有密切的、独立的负相关性；HDL-C每下降10 mg/dl，冠心病的危险性可增加2～3%。因此，高HDL-C浓度被认为是心血管病的保护性因素。ATPⅠ对HDL-C检测值未做规定，ATPⅡ则推荐所有人在初筛试验中都要做HDL-C检测，并提出HDL-C＜0.91mmol/L（35 mg/dl）是“高危险性”,≧1.55mmol/L（60 mg/dl）是“保护性”[9]。ATP Ⅲ将HDL-C高危险性水平从原来的＜0.91 mmol/L（35 mg/dl）提高到＜1.03 mmol/L（40 mg/dl）[6]，这将使更多人得到及时的干预和治疗。这一改变反映了低HDL与冠心病发病关系的研究新成果[6]。HDL-C检测也还没有初级参考方法和初级参考物质，NCEP推荐超速离心或肝素-MnCl2沉淀-Abell-Kendall为次级参考方法[8]。胆固醇参考方法实验室网络（CRMLN）指定硫酸葡聚糖-MnCl2沉淀-Abell-Kendall法为比较方法，最近的NHANES中使用了硫酸葡聚糖-MnCl2法进行HDL-C的调查[17]。我国1995年推荐使用磷钨酸-镁沉淀法，目前以均相法检测作为实验室的常规检测方法[9]。ATP Ⅲ对HDL-C的检测要求为＜1.08 mmol/L（42 mg/dl）时标准差（s）≤1.7 mg/dl；≥1.08 mmol/L（42 mg/dl）时CV≤4%、偏倚≤5％、总误差≤13％[6]。我国对HDL-C的检测要求为CV≤4%、偏倚≤5％、总误差≤13％[9]。

3．非HDL-C（non-HDL-C） LDL-C与冠状动脉疾病的关系得到公认，作为降脂治疗的首选目标。而其他脂蛋白[VLDL，中间密度脂蛋白（intermediate density lipopratein，IDL）]事实上也参与了动脉粥样硬化的过程，后两者都是富含TG的脂蛋白（TGRLP）。VLDL 胆固醇（VLDL-C）、IDL 胆固醇（IDL-C）与LDL-C之和称之为non-HDL-C，计算公式为总胆固醇－HDL-C。除LDL-C外，ATP Ⅲ还强调了VLDL-C与冠状动脉疾病之间的关系[6]。ATP Ⅲ将non-HDL-C定义为降脂治疗的第二目标，适用于LDL-C达到治疗目标后而TG依然高[≥2.26mmol/L（200 mg/dl）]的人群，其重点集中在TGRLP胆固醇上（VLDL-C、IDL-C）[6]。TGRLP与TG水平相关。早期的研究通常都未把TG作为冠心病的独立危险因素，但近期的研究表明上升的TG水平与冠心病相关[18]。其原因为：⑴脂类代谢紧密相关联，TG水平的增高通常也伴有HDL及LDL水平的异常；⑵TG水平的增高通常伴有异常其他冠心病危险因素（肥胖、高血压、糖尿病、吸烟等），TG水平增高的人群易有冠心病的危险，即使这些危险并不是由TG独立产生的。 Assmann等[19]认为增高的TG事实上是一个独立的冠心病的危险因素。对于高血TG的治疗能同时降低如肥胖和超重、不运动、吸烟、过量饮酒、高碳水化合物的饮食等多重危险因素。但由于体内TG水平不稳定，易受生理因素的影响，日间变异大，故ATP Ⅲ并未把TG作为降脂治疗的目标。而TGRLP则无这些影响因素而得到重视[6]。non-HDL-C比较合适的水平是LDL-C的检测值加上0.77 mmol/L（30 mg/dl），具体的治疗目标见表2。由于non-HDL-C计算公式中不包括TG，不受饮食因素影响，不一定需要空腹检测。其总的不精密度仅由总胆固醇和HDL-C 2个项目的不精密度构成，较LDL-C计算法的不精密度小，更便于临床应用。

三、载脂蛋白（apolipoprotein，apo）

脂蛋白往往是多组分，异质性的。很难确认究竟是哪一种脂蛋白是真正致动脉粥样硬化的、在粥样硬化过程中的变化如何。流行病学无法给出一个明确的答案。例如LDL可分为许多亚组分（包括大的、中等大小或小而致密的LDL），许多文献报道小而致密的LDL是高度致动脉粥样硬化的，但是不同LDL组分之间的致动脉粥样硬化性有何不同，至今无法解释。而apo作为脂蛋白中的蛋白成分，既易于检测又不受饮食因素影响，而且直接参与动脉粥样硬化过程，所以其检测正日益受到重视。

1． apo B apo B是VLDL、IDL和LDL的主要结构蛋白，是LDL受体间接内吞LDL颗粒的配体。近来还发现apo B的LDL受体结合位点的突变会导致apo B100配体缺失，这是高胆固醇血症和冠心病的早期特征。apo B与non-HDL-C的相关性良好，血清apo B浓度对于冠心病的发病率及冠脉粥样硬化的严重性有着非常强的预示能力。各类脂蛋白中除HDL以外，每一分子LDL、VLDL﹑IDL及脂蛋白（a）[Lp（a）]颗粒中基本上都只含有一个分子apo B，故apo B可以代表除HDL以外的脂蛋白颗粒总数，即non-HDL-C水平与apo B水平的高低变化大致是相应的，血清总apo B水平与冠心病的发生及发病严重性之间存在高度相关[20]。ATP Ⅲ中陈述了apo B对于冠心病的预示能力，但并未将apo B作为危险评估或是治疗指标[6]，仅将其列于出现的危险因素中，其原因主要有3点：⑴apo B与non-HDL-C的相关性良好，使用non-HDL-C可以替代apo B；⑵apo B检测标准化还未广泛应用；⑶检测apo B可能增加费用。近年来的研究对于apo B的应用有了新的认识及进展。2002年Miremadi 等[20]研究表明在他汀类药物治疗效果观察中apo B要优于LDL-C（计算法）。2003年Pischon等[21]对18 225位男性患者的随访研究表明，apo B是冠心病强有力的预示因子，其预示能力要优于LDL-C。代表non-HDL水平的指标主要是non-HDL-C与apo B，apo B反映non-HDL的颗粒数，而non-HDL-C是non-HDL所携带的胆固醇量，可以反映胆固醇代谢状态。Sniderman[23]认为non-HDL-C不高而apo B增高者表示小而致密颗粒LDL增加，冠心病危险增加；反之则表示小而致密的LDL不增高，冠心病危险性不增加。多项研究都支持脂蛋白颗粒数是比脂蛋白胆固醇更好的冠心病危险指标。从1981年起，世界卫生组织（WHO）、国际免疫学联合协会（IUIS）、国际临床化学学会（IFCC）、CDC以及有关临床实验室和apo测定试剂、仪器生。自1994年确立了apo B的次级参考材料后，许多国家多个研究都对于apo B的人群分布及决定水平进行了调查。1996美国Contois等对824名白种人进行了apo B水平的调查，男、女平均水平分别为1.03 g/L和0.93 g/L，并提出以男性水平的第75百分位值（1.20 g/L）作为危险分级的合适水平[对应于LDL-C的3.36 mmol/L （130 mg/dl）]，高于这个值的患者要比apo B＜1.00 g/L的患者有易患冠心病的倾向（男性P＜0.05, 女性P＜0.001）。之后美国NHANES Ⅲ对11 483名受访者进行调查，LDL-C≤3.36 mmol/L（130 mg/dl）时的apo B水平为0.88 g/L（95%可信区间 0.61～1.16 g/L）; LDL-C 3.36～4.13 mmol/L（130～159 mg/dl）范围内apo B平均水平为1.15 g/L（95%可信区间0.94～1.38 g/L）; 对应于LDL-C 4.14～4.89 mmol/L（160～189mg/dl）范围内apo B平均水平为1.32 g/L（95%可信区间1.57～1.62 g/L）。参照LDL-C 3.36 mmol/L（130 mg/dl）水平，NHAENS Ⅲ把apo B的决定水平设为1.07 g/L（敏感度82.6%，特异度85.9%）；参照LDL-C 4.13 mmol/L（160 mg/dl）水平把apo B决定水平设为1.27 g/L（敏感度71.2%，特异度93.6%）。此外，Leino 等于1995年对575名芬兰人群进行apo B的检测，男、女平均水平分别为1.20 g/L和1.09 g/L，并设定男性第75百分位值（1.41 g/L）为合适水平；1998年，Maria等对意大利人群进行检测，男、女平均水平分别为1.11 g/L和1.10 g/L，并设定男性第69百分位值（1.23 g/L）为合适水平（约为女性的第80百分位值）；1998年Marcovina等对147576名瑞典人群进行调查，男、女平均水平分别为1.31 g/L和1.22 g/L。这些研究表明apo B的人群分布水平在各个国家人群之间各不相同，而对于危险分级的合适水平也不一致，难以在临床实践中采用同一水平来判断。同样的情况也见于apo A-I。鉴于自ATP Ⅲ以来apo B研究的进展，Denke产厂商携手进行了大量实验、调查和研究，开始了apo测定标准化的工作，1994年确立了apo B的WHO-IFCC的次级参考材料（SP3-07）[8]。apo B测定方法相对较简单，不一定要求用空腹血，许多的临床实验正试图以apo B作为冠心病危险性的筛选指标或治疗监测指标[22][23][18][24][25][26][27]对于apo B及LDL-C、non-HDL-C进行了多方面的比较：⑴分析的可靠性及可重复性：总胆固醇和HDL-C的准确度要求目前分别为≤3％和≤5％，CV分别为≤8.9％和≤13％；而apo B平均偏倚仅2.1％（-5%～3.8％），平均CV为2.6％（0.9%～5.1％）；⑵生物学变异：总胆固醇、apo B个体日间差异在5%～9％，LDL-C和non-HDL-C约9％左右；⑶检测方法的实用性：non-HDL-C通过检测总胆固醇和HDL-C再进行简单计算获得，而apo B可直接检测；⑷检测成本：apo B测定费用为$22.99，non-HDL-C为$32.7；⑸人群分布：有大量的关于总胆固醇及脂蛋白胆固醇的人群分布数据，而以apo B为主的临床实验数据还不够；⑹流行病学资料：在多个流行病学的调查中，均采用LDL-C来进行危险度评估，仅少部分应用apo B进行危险评估，单独使用apo B进行的危险度评估的价值没有明显优于LDL-C，而与其它血脂指标的联合使用显示了apo B较强的危险预示能力；⑺降脂治疗及随机临床实验中对疾病的预示能力：美国空军/Texas冠脉硬化预防研究（AFCAPS/TexCAPS）实验数据表明apo B要明显优于LDL-C。Denke最后认为尽管apo B在许多方面优于LDL-C和non-HDL-C，但在将来的ATP Ⅳ中可能仍无法取代LDL-C和non-HDL-C，原因在于长期以来对于LDL-C的应用积累了大量临床资料，而apo B的临床资料还不多。

2． apo A-I apo A-I是HDL的主要颗粒结构，与HDL-C高度相关，但没有证据表明apo A-I成为冠心病的独立危险因素，同apo B一样，ATP Ⅲ也将其列于出现的危险因素中。apo A-I检测初级参考方法和初级参考材料分别为HPLC-MS（候选）和BCR-CRM393（纯化apo A-I）；次级参考材料为SP1-01（WHO）[8]。

四、其他血脂异常检测项目

1． TG 近来的相关研究的循证医学分析说明，TG增高也是冠心病的独立危险因素。影响一般人群TG增高的因素有肥胖和超重、不运动、吸烟、过量饮酒、高碳水化合物的饮食（＞60%的摄入）、严重疾病（如2型糖尿病、慢性肾功能衰竭、肾病综合症）、某些药物（如皮质类固醇、雌激素、类维生素A和β肾上腺素能药的阻止剂）和遗传性疾病（家族性复合高脂血症、家族性高TG血症和家族性高β脂蛋白血症）。在临床中，血清TG增高常见于代谢综合征，代谢综合征是ATP Ⅲ强调的冠心病危险因素。但是二级或遗传因素也会使TG水平升高。ATP Ⅲ[6]沿用对血清TG的分类：＜1.69 mmol/L（150 mg/dl）为合适水平；1.69～2.25 mmol/L（150～199 mg/dl）为临界增高水平；2.26～5.63 mmol/L（200～499 mg/dl）为高TG水平；≥5.64 mmol/L（500 mg/dl）为TG很高水平。TG测定初级参考方法和初级参考物质分别为ID-MS法和NIST的SRM 1595；次级参考方法和次级参考物质分别为美国CDC的二氯甲烷-硅酸-变色酸法和 NIST的SRM 1951a[8]。我国还将高效液相色谱法作为参考方法[9]，并建议酶法（GPO-PAP）作为实验室常规方法[9]。ATP Ⅲ对TG的检测要求为CV≤5％、偏倚≤5％、总误差≤15％[6]，我国的要求与之相同[9]。

2． Lp（a） Lp（a）是由一个LDL分子结合apo（a）组成的二聚体，两者通过二硫键结合。Lp（a）是一个独立于其他脂类参数的冠心病危险因素，其浓度水平的上升预示着心血管病的危险。1999年Seman等[28]对Framingham人群的调查显示，人群中Lp（a）-胆固醇的浓度为（0.186±0.160）mmol/L（3121例），男性冠心病患者（156例）中Lp（a）-胆固醇浓度为（0.241±0.204）mmol/L，要比对照组高出34%。通过调整其他危险因素，将Lp（a）-胆固醇≥0.259mmol/L（10 mg/dl）设定为冠心病的独立危险因素[28]。目前Lp（a）检测标准化取得了重要进展[29]，但还未能完全应用于临床常规检测，人群参考范围的调查也还没有结果。ATP Ⅲ也将其列于出现的危险因素中[6]。

五、总结

总之，应用血脂检测作为心血管病的危险性预示得到了广泛的共识和应用，在血脂的选取上经历了由总胆固醇到脂蛋白胆固醇的阶段。随着研究的深入是否会发展到使用脂蛋白－apo来取代脂蛋白胆固醇，我们应积极开展这方面的研究。
目前的资料显示血脂检测项目测定值在不同的人群中分布有较大的差异，而且各国或不同人群的心血管病流行病学情况不同，简单按照美国的血脂合适水平或参用美国的血脂分布百分位值显然不合适。在血脂检测方法学标准化的基础上进行我国人群调查和流行病学的评估，从而设立血脂合适水平和不同危险程度的决定水平，应该成为一项重要的工作。
 
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