[转帖]Nature：挑战传统的T细胞形成理论

本周的《自然》杂志上刊登了两篇报道，挑战传统的T细胞形成理论。

宾夕法尼亚大学医学院的研究人员发现，与目前公认的T细胞发展模型相反，新生细胞在发育成成熟的免疫细胞时，既可以变成T细胞，也可以变成其它类型的血细胞，而不是只进入T细胞发育途径。该结果有助于更好地了解T细胞白血病和其他疾病是如何发生的。
“理解T细胞谱系的生命周期，明确多能性祖细胞如何变成成熟的T细胞是极端重要的”，第一作者、检验医学和病理学的博士后Jeremiah Bell说，“无论要了解T细胞的免疫缺陷，T细胞癌症，还是T细胞相关的疾病，你首先都必须要知道T细胞的发育步骤，以及在每一步起作用的信号。”
T细胞和所有的其它血液细胞的生命，都起源于骨髓造血干细胞（hematopoietic stem cell，HSC）。HSCs具有分化成所有类型血液细胞的潜能，包括红血细胞、血小板、白血球细胞，以及所有参与对抗病原体和外源蛋白的防御细胞。在分化成如此之多细胞类型的第一个阶段，HSCs首先是变成多能祖细胞（multipotent progenitor，MPPs）。
人们公认，接下来多能祖细胞面临一个分叉路口：要么是变成红细胞的前体和非淋巴白细胞（骨髓途径），要么是变成T细胞B细胞的前体（淋巴途径）。 T细胞前提然后进入胸腺，成为早期胸腺祖细胞（early thymic progenitors，ETPs）。
“如果目前公认的T细胞发育模型是正确的话，那么早期胸腺祖细胞应该能够产生T细胞，而不能产生骨髓细胞”，通讯作者、检验医学和病理学的副教授Avinash Bhandoola博士解释说，“与此不同的是，Jeremiah发现胸腺祖细胞既不单单参与骨髓途径，也没有受限于T细胞途径。”
为了确定ETPs的潜能，该研究小组首先要将ETPs与小鼠胸腺中的所有其他细胞分离开来。这可以通过细胞分拣来实现，因为ETP细胞的表面有独特的标签。
接下来，研究人员将单个ETP细胞小心地放到培养基中，保证每个容器中仅有一个细胞。“我们非常想研究单独的细胞”，Bell说，“否则，即使你观察到T细胞核骨髓细胞，也不能肯定他们全都来自于同一个祖细胞。”生长和分化数天之后，每个容器中的细胞又再次通过表面标签研究，以检查是否有T细胞或骨髓细胞的存在。
让Bell和Bhandoola大为惊奇的是，大部分培养的单细胞都变成了T细胞核骨髓细胞的混合物。这意味着大多数ETP细胞在没有变成T细胞的时候就来到了胸腺。
ETP细胞保留有分化成T细胞或骨髓细胞的能力。由于ETPs展示出产生骨髓细胞的潜能，因此研究人员提出疑问，胸腺中的一些骨髓细胞是否本来就是来自ETPs的。T细胞在胸腺的发育过程中需要祖细胞内的DNA分子重排。T细胞建立抗原受体需要DNA分子重排过程，也给T细胞打上永久的标记。Bell和Bhandoola发现，DNA重排的永久标记也出现在胸腺的骨髓细胞中，但不出现在其它部位的骨髓细胞中。这证明了，正常胸腺组织中，ETPs产生了骨髓细胞。Bhandoola指出，“很难用我们过去对T细胞发育的看法来解释我们的实验数据。”

Bell说：“现在我们想知道，ETPs如何决定是变成一个骨髓细胞，还是变成T细胞。虽然我们的研究是侧重于基础科学，但它也帮助阐明T细胞白血病如何从早期祖细胞发展而来。”

Bhandoola补充说，我们也想知道，胸腺中来自ETPs的骨髓细胞是不是起到一些我们也不知道的作用？可能会是什么？