[转帖]高脂血症和高脂蛋白血症

疾病概述

病因病理

诊断和鉴别诊断

治疗与预防

疾病概述： 由于脂肪代谢或运转异常使血浆一种或多种脂质高于正常称为高脂血症(hyper—lipemia)。脂质不溶或微溶于水，必须与蛋白质结合以脂蛋白形式存在，才能在血液循环中运转。因此，高脂血症常为高脂蛋白血症(hyperlipoproteinemia)的反映。高脂血症可表现为高胆固醇血症、高甘油三酯血症或两者兼有，临床上可分为两类：①原发性，罕见，属遗传性脂代谢紊乱疾病；②继发性，常见于控制不良糖尿病、饮酒、甲状腺功能减退症、肾病综合征、肾透析、肾移植、胆道阻塞、口服避孕药等。 病因病理： 【血脂、脂蛋白和载脂蛋白】 胆固醇和甘油三酯是血浆中主要血脂成分．其余有磷脂、游离脂肪酸、微量类固醇激素和脂溶性维生素。 脂蛋白是由蛋白质、胆固醇、甘油三酯和磷脂所组成的复合体。含甘油三酯多者密度低，少考密度高。目前常用的脂蛋白分类法有两种。超速离心法是利用血浆在不同密度的盐溶液中经过超速离心，根据脂蛋白密度大小的不同其漂浮于盐溶液中的漂浮率(Sf值表示)不同来分类。正常血浆利用超速离心法可分出4种主要的脂蛋白，即乳糜微粒(CM)、极低密度脂蛋白(VLDL)、低密度脂蛋白(LDL)和高密度脂蛋白(HDL)。电泳法是根据不同密度的脂蛋白所含蛋白质的表面电荷不同，利用电泳将其分离，并与血浆蛋白质的迁移率比较以判断其部位。可分为：位于原点不移动的乳糜微粒，β，前β和α4条脂蛋白区带,分别相当于超速离心法中分出的CM、LDL、VLDL和HDL(表1)。 　　表1 正常人血浆脂蛋白分类及其理化特性 ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ 脂蛋白 化学成分 ─────────── 密度 Sf值 分子大小　────────────── 超速离心分析 电泳分析 (g/ml) (nm) 蛋白质 胆固醇 甘油三酯 磷脂 ────────────────────────────────────────── 乳糜微粒 原点 ＜0.96　 　＞400 80～1000 1 4 90 5 (CM) 极低密度脂蛋白 前β 　0.96～1.006 20～400 30～80 10 15 60 15 (VLDL) 低密度脂蛋白　　 β 1.006～1.063 0～20 20～30 20 50 5 25 (LDL) 高密度脂蛋白　 　α 1.063～1.210 0 9～12 45 25 5 25 (HDL) ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ Sf值指在温度26℃NaCl溶液中密度为1．063超速离心24h的漂浮系数，单位是10^-13cm/s·10^-5N/g。化学成分各处报告稍有不同，表中所载属平均值。 脂蛋白的蛋白质部分是一种特殊球蛋白，因与脂质结合担负在血浆运转脂类的功能，故称为载脂蛋白(apoprotein)。常用的分类法是A1aupovic提出的ABC分类法，按载脂蛋白的组成分为ApoA、B、C、D、E。由于氨基酸组成的差异，每一型又可分若干亚型。例如，ApoA可分AI、AⅡ、AⅣ；APoB可分B48、B100，ApoC可分CI、CⅡ、CⅢ；ApoE有EⅠ、EⅢ等(表2)。其中AⅠ、AⅡ、CⅠ、CⅡ、CⅢ及EⅠ的氨基酸顺序已明确。载脂蛋白除了与脂质结合形成水溶性物质，成为转运脂类的载体以外，还有其他特殊功能，尤其是参与酶活动的调节，以及参与脂蛋白与细胞膜受体的识别和结合反应。ApoAⅠ和ApoCⅠ可激活卵磷脂胆固醇酰基转移酶(LCAT)。ApoCⅡ可激活脂蛋白脂酶(LPL)。ApoB可促进脂蛋白与细胞膜表面受体间的结合。ApoD可将HDL生成的胆固醇酯运转到LDL，使之成为在血浆中主要容纳胆固醇酯的脂蛋白。所有载脂蛋白均可在肝内合成。小肠粘膜细胞可合成ApoAⅠ、AⅡ、ApoB和ApoE。 【脂蛋白的构成和代谢】 血浆中的脂蛋白呈微粒状，核心主要为甘油三酯和胆固醇酯，外层由磷脂、胆固醇、载脂蛋白构成。水溶性酶可透过表层进入内层起作用。 表2：人主要载脂蛋白 ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ Apo 分子量 血浆浓度 所载的主要脂蛋白 合成部位 功 能 ×10^3 (mg/dl) ───────────────────────────────────────── AⅠ 28.3 120 HDL 肠、肝 1.激活LCAT；2.运返胆固醇 AⅡ 17.4 35 HDL2,HDL3 肠、肝 抑制LCAT1 AⅣ 46.0 15 HDL,CM 肠、肝 1.激活LCAT；2.运返胆固醇 B48 200.0 微量 CM 肠 1.运转肠CM；2.受体结合 B100 400.0 100 VLDL,LDL 肝 受体结合 CⅠ 6.3 7 CM,VLDL,HDL 肝 1.激活LCAT；2.抑制肝摄取LP CⅡ 8.8 4 CM,VLDL,LDL 肝 1.激活LPL；2.抑制肝摄取LP CⅢ 8.8 13 CM,VLDL,LDL 肝 抑制LPL D 22.0 6 HDL 肝？ 转移脂蛋白中的胆固醇脂 E 37.0 5 CM,VLDL,HDL 肝，巨噬细胞 受体结合 脑，周围组织 F 30.0 2 HDL G 72.0 VLDL LP(a) 900.0 10 LDL,HDL ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ 一、乳糜微粒(chylomicron，CM) CM颗粒最大，约80～1000nm，密度低，富含甘油三酯。进食后，脂肪在小肠腔水解，消化产物吸收后，在粘膜细胞内合成甘油三酯、胆固醇酯和磷脂，并同时合成ApoA和B(可能还有C和E)。乳糜微粒形成后，从粘膜细胞吸收，经乳糜管、胸导管进入体循环，而短、中链脂肪酸(少于12个碳原子)经门静脉入肝。CM进入体循环后迅速被代谢，半衰期约5～15min。其主要作用是将外源甘油三酯(来源于饮食)运送至肝和脂肪组织，在运送过程中被脂蛋白脂酶(LPL)水解。含胆固醇丰富的乳糜微粒残体被肝摄取、代谢，使肝的胆固醇含量增加，并抑制新的胆固醇合成。CM及其残体的进一步代谢参与了LDL和HDL的形成。通常禁食12～14h后血浆中无乳糜微粒，患高乳糜微粒血症者，其血浆放置4℃冰箱过夜后，可在表面形成一乳白奶油状层。 二、极低密度脂蛋白(very—low—density lipoprotein，VLDL) VLDL颗粒较CM小，约30～80nm，密度较CM高。主要在肝合成，其次是小肠。主要功能是将内源性甘油三酯运送至肝外组织。其次，VLDL是LDL的主要前体物质。许多因素包括基础饮食，血浆胰岛素、胰升糖素、肾上腺素浓度，肥胖的程度等均可影响肝内VLDL的分泌率。在VLDL合成过程中ApoB是主要的，并由血浆中的HDL提供ApoC和E。VLDL廓清慢，半衰期6～12h。在LPL催化下，VLDL的甘油三酯不断水解，颗粒逐渐变小，其ApoB含量恒定，而ApoC和E被送至HDL，其含量减少。当血浆中VLDL含量增高时，其分子不能上浮，表面无奶油层，但因分子较大，使血浆呈均匀混浊。 三、低密度脂蛋白(10w—density lipoprotein，LDL) LDL是VLDL的降解产物，其颗粒较VLDL更小，约20～30nm，密度较VLDL为高。主要含内源性胆固醇，ApoB占蛋白质部分的95%。LDL的半衰期3～4d，其主要作用是将胆固醇从肝内运转到肝外组织。LDL又可分为LDL1和LDL2两个亚型，LDLl又称中密度脂蛋白(IDL)。临床上，血浆LDL水平升高与心血管疾病患病率和病死率升高有关。纯合子家族性高胆固醇血症病人的细胞缺乏LDL受体，致使LDL分解代谢降低。LDL含量升高不引起血浆混浊。 四、高密度脂蛋白(high—density lipoprotein，HDL) HDL颗粒最小，约9～l 2nm，．密度最高，蛋白质和脂肪含量约各占一半，蛋白质部分以APoAⅠ和ApoAⅡ为主。HDL又可分两个亚型，HDL3较HDL2更小，且相对含APoAⅠ和ApoAⅡ更多。HDL主要在肝合成，部分来自小肠乳糜微粒的代谢。HDL富含磷脂、ApoA和ApoC，可激活LPL和LCAT，因此，其主要作用是在血浆中促进乳糜微粒和VLDL分解并合成胆固醇酯。血浆中的自由胆固醇在HDL中转化为胆固醇酯，可阻止自由胆固醇在动脉壁和其他组织积聚。HDL最终在肝内分解，半衰期为4～6d。HDL可受饮食、药物等一些因素影响，高碳水比合物饮食引起VLDL升高，HDL降低，提高HDL转换率；绝经期前妇女的HDL2浓度为同龄男子的3倍，患动脉粥样硬化者较男性少。烟酸可抑制VLDL合成，使HDL水平升高，并延长其半衰期。总的来说，HDL水平升高有利于促进外周组织(包括动脉壁)移除胆固醇，从而防止动脉粥样硬化发生。 【血脂及其代谢】 一、胆固醇 食物中的胆固醇(外源性)主要为自由胆固醇，在小肠腔内与磷脂、胆酸结合成微粒，在肠粘膜吸收后与长链脂肪酸结合形成胆固醇酯。大部分胆固醇酯形成乳糜微粒，少量组成VLDL，经淋巴系统进入体循环。食物中的胆固醇约40%被小肠吸收。内源性胆固醇在肝和小肠粘膜由乙酸合成而来，从碳水化合物、氨基酸、脂肪酸代谢产生的乙酰辅酶A是合成胆固醇的基质，合成过程受β羟基β甲基戊二酰辅酶A(HMG—CoA)还原酶催化。生成的胆固醇亦以脂蛋白形式输入体循环。胆固醇的去路包括构成细胞膜，生成类固醇激素、维生素D、胆酸盐，储存于组织等。末被吸收的胆固醇在小肠下段转化为类固醇随粪便排出。排入肠腔的胆固醇和服酸盐可再吸收经肠肝循环回收肝内再利用。胆固醇形成胆固醇酯是以血浆中的HDL为底物在卵磷脂胆固醇转酰酶(LCAT)催化下进行，LCAT又受APoAⅠ和APoCⅠ激活。血浆胆固醇浓度受多种因素调节。高热量、高脂、高饱和脂肪酸饮食促进胆固醇合成，使其血浓度升高。饥饿、低热量饮食或肝吸收胆团醇较多时，可抑制HMG—CoA还原酶活性从而减少胆固醇合成。饮食中含丰富不饱和脂肪酸可促进卵磷脂合成，提高LCAT活性，生成较多胆固醇酯，使血浆胆固醇降低。此外，食物中的纤维素可减少胆固醇吸收，阻止胆酸盐肠肝循环的药物均可降低血浆胆固醇。 二、甘油三酯 外源性甘油三酯来自食物，消化、吸收合成为乳糜微粒的主要成分。内源性甘油三酯主要由小肠（利用吸收的脂肪酸)和肝(利用乙酸和脂肪酸)合成，构成脂蛋白后(主要是VLDL)进入血浆。血浆中的甘油三酯是机体恒定的供给能量来源，甘油三酯在LPL作用下分解为游离脂肪酸供肌肉细胞氧化或储存于脂肪组织。在脂肪动员过程中，脂肪被组织细胞内的组织脂肪酶水解为游离脂肪酸和甘油，进入循环后供其他组织利用。组织脂肪酶受激素调节，故又称为激素敏感性脂酶。进食后LPL活性增高，血中乳糜微粒和VLDL向肌肉组织供应能量并在脂肪组织贮存，使血浆甘油三酯下降；空腹时激素敏感性脂酶活性增高，使脂肪中甘油三酯分解成游离脂肪酸及甘油向血循环、肝和肌肉供给能量。任何甘油三酯来源过多(包括进食和自身合成)或分解代谢障碍或两者兼有均可引起高甘油三酯血症。 三、磷脂 血浆中磷脂主要由肝及小肠粘膜合成，部分来自其他组织。食物中例如蛋黄、瘦肉也含有磷脂，但需经小肠液磷脂酶作用下水解，形成溶磷脂、含磷胺、脂肪酸和甘油后才吸收。磷脂是生物膜的重要组成成分，对脂肪的吸收、运转、储存也起重要作用，是维持乳糜微粒结构稳定的因素。磷脂随所构成的脂蛋白解体而分解，然后又在脂蛋白与细胞膜之间进行交换。血浆磷脂的半衰期约为7．5h。 四、游离脂肪酸(free fatty acids，FFA) FFA由长链脂肪酸与白蛋白结合而成。在白蛋白分子中占据2个紧密结合点，如果FFA水平升高，还可占据另1个松的结合点。FFA也是机体的1个主要供给能量的来源。储存于脂肪组织细胞中的甘油三酯经脂肪分解可提供大量FFA。神经内分泌机制通过腺苷酸环化酶对这些细胞中的脂肪分解酶起调控作用。FFA的半衰期为4～8min。其代谢途径一是供肌肉细胞利用，二是被肝摄取，再合成为甘油三酯，组成VLDL或氧化为乙酰辅酶A。糖尿病病人血浆FFA水平升高，在酮血症时更明显。血浆FFA上升表示脂肪动员加强。 【脂蛋白代谢中的主要酶】 一、脂蛋白脂酶(LPL) 对富含甘油三酯的脂蛋白(例如乳糜微粒和VLDL)的清除来说，LPL是1个重要的组织酶。在LPL催化下，甘油三酯在毛细血管和组织之间的界面上水解，产生脂肪酸供组织摄取。ApoCⅡ是LPL的激活剂，ApoCⅢ是抑制剂。如缺乏LPL，可发生家族性Ⅰ型高乳糜微粒血症。酶活性不足可发生V型高脂血症。此外，在饥饿和糖尿病，该酶活性降低。正常情况下，血中无LPL，注射肝素后，LPL释放入血，并可测定。由于肝脂肪酶也可在注射肝素后释放入血，这两种使甘油三酯分解的酶应分别测定。 二、卵磷脂胆固醇转酯酶(LCAT) LCAT由肝合成后分泌入血。在此酶的催化下，卵磷脂分子中甘油2位上的脂肪酸转移到胆固醇，形成胆固醇酯和溶血卵磷酯。其作用底物是新生HDL。ApoAⅠ和APoCⅠ激活LCAT，ApoAIV则对其抑制。 【高脂血症和高脂蛋白血症】 血脂过高可由于血浆脂蛋白移除障碍或内源性产生过多，或两者同时存在而引起。各种脂蛋白水平过高均可引起高胆固醇血症，高甘油三酯血症可由乳糜微粒或VLDL升高，或由两者共同引起。根据各种血浆脂蛋白在电泳的待殊表现，高脂蛋白血症可分为5型(连亚型在内，可分6型)。Ⅰ型为乳糜微粒升高；Ⅱa型LDL升高；Ⅱb型型LDL和VLDL升高； Ⅲ型VLDL和IDL升高；Ⅳ型VLDL升高；Ⅴ型乳糜微粒和VLDL升高。这些表现并非特异性，可随不同个体和时间而异。再者，这一分类法未能反映紊乱的病理生理学或遗传学机制。一个单一机制可引起数种脂蛋白改变；相反，多种疾病或机制可引起一种脂蛋白改变(表3)。 一、Ⅰ型高脂蛋白血症 又称家族性高乳糜微粒血症、家族性高甘油三酯血症。以空腹高乳糜微粒血症为特征，与Ⅴ型表现相似，但血浆VLDL正常。其生化缺陷是脂蛋白脂酶(LPL)缺乏或激活LPL的ApoCⅡ先天性缺陷。呈常染色体隐性遗传。纯合子病人临床表现典型，杂合子病人血脂正常，仅表现为脂肪组织LPL降低。本型在人群中罕见。原发性者见于儿童，继发性者多在20岁后发病。少数病例在继发因子作用下使已经存在的家族性脂蛋白脂酶缺乏症变为显性。最常见的症状为腹痛，轻重不一，重者可酷似急腹症。腹痛呈弥漫性或局限于上腹，常放射至背部。腹痛的机制末明。可发生急性胰腺炎。体格检查可发现肝脾肿大。特征性改变是视网膜脂血症和发疹性黄瘤病。黄瘤多在躯干、上臂伸侧、臀部和大腿，．在红斑基础上有直径约l～5mm的黄色小丘疹。经治疗后，随着乳糜微粒的减少，黄瘤在4～12周内减少或消失。本型少合并动脉粥样硬化。禁食12～14h抽血检查，多数病例其血浆在4℃静置12～18h后表面有一乳白奶油状层。乳糜微粒下面的澄清层不含有VLDL。血浆甘油三酯(TG)明显升高，可达46．2mmol/L(4200mg/dl)，相对来说血浆总胆固醇(TC)仅轻度升高，约8．3mmol/L(320mg/dl)，TG/TC(mg/mg)比率＞10：1。LDL和HDL均低，约为正常的50%。血糖正常。血浆或脂肪组织LPL很低或缺乏是确诊Ⅰ型高脂蛋白血症的必要条件。 表3：原发性高脂蛋白血症分型特点 ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ 血脂 脂蛋白 电泳 类型 病名 ──────　　───────────────── 宽β TC* TG* CM LDL VLDL HDL 带 ────────────────────────────────────────── Ⅰ 家族性高乳糜微粒血症 常升高 升高 明显 降低 正常或降低 降低 无 （家族性高甘油三酯血症） 家族性高胆固醇血症 Ⅱ（家族性高β脂蛋白血症） 　　Ⅱa 升高 正常 无 升高 正常或降低 正常 无 　　Ⅱb 升高 升高 无 升高 升高 正常 无 Ⅲ　家族性异常β脂蛋白血症 升高 升高 无或少量 升高 有 Ⅳ　高前β脂蛋白血症 正常 升高 无 正常或降低 升高 正常或降低 无 Ⅴ　混合型高甘油三酯血症 升高 升高 有 降低 升高 降低 无 　　（混合型高脂血症） ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ 二、Ⅴ型高脂蛋白血症 又称混合型高甘油三酯血症、混合性高脂血症。其缺陷末明，乳糜微粒清除障碍与溶脂的活性无关。症状和体征与Ⅰ型相同，可发生致命的急性胰腺炎。常伴有肥胖、葡萄糖耐量异常(或糖尿病)、高胰岛素血症、高尿酸血症、冠状动脉粥样硬化性心脏病。血浆甘油三酯明显升高，可达52．8mmol/L(4800mg/dl)，总胆固醇中度升高，约19mmol/L(730mg/dl)，TG/TC比率(mg/mg)约5：1～8：1。LDL和HDL比正常低50%或更低，反映VLDL和乳糜微粒分解代谢障碍。肝脂肪酶和LPL均正常。过高的乳糜微粒可干扰血清淀粉酶的测定，使结果偏低，在测定前应先稀释血清，或与肌酐清除率比较。 三、Ⅱ型高脂蛋白血症 又称家族性高胆固醇血症；家族性高β脂蛋白血症、家族性高胆固醇黄瘤病。本病呈常染色体显性遗传。发病原因与机体细胞缺乏LDL受体有关，血浆LDL移除障碍，故本症以血浆LDL(β脂蛋白)升高为特征。由于LDL是胆固醇和胆固醇酯进入血浆的主要运载工具，故本症病人血浆胆固醇呈中度至重度升高。可分为两个亚型。Ⅱa型血浆甘油三酯正常，Ⅱb型血浆甘油三酯升高。临床上主要表现为早年发生动脉粥样硬化症、冠状动脉硬化性心脏病，结节性黄瘤和腱黄瘤。后两者为皮肤和筋腱LDL浸润所致。黄斑瘤呈黄色，扁平状，多位于上、下眼睑。腱黄瘤多在肢体伸侧肌腱，如鹰嘴、髌、足跟部，触诊时可感到厚度增加和有结节。伴有肌腱炎时有痛感和压痛。严重高胆固醇血症者，黄瘤呈块状，多见于手掌、肘、臀部。黄瘤的发生与高胆固醇血症的病程和病情有关。纯合子病人在年幼时甚至出生时已有黄瘤，杂合子则可在20～40岁才出现。另一个重要的临床表现是早年发生冠心病，纯合子可在20岁前发生，杂合子在40岁前发生。其他动脉粥样硬化性疾病如中风、周围血管病也常见。纯合子或严重杂合子病例可因主动脉瓣或二尖瓣发生黄瘤引起主动脉瓣狭窄或二尖瓣关闭不全。实验室检查可见血浆澄清，血浆胆固醇升高，在5．72～20．8mmmol/L(220～800mg/dl)或更高，同时伴有LDL升高。通常杂合子血浆胆固醇约5．72～7．0mmmol/L(220～270mg/dl)，严重杂合子为7．0～15．6mmmol/L(270～600mg/dl)，纯合子常超过15．6mmmol/L(600mg/dl)。有些病人可同时伴有其他脂蛋白异常，例如VLDL升高等。应注意有些LDL升高的病人，在饮食或其他因素影响下可有高胆固醇血症，但无遗传学基础。甲状腺功能减退症和肾病虽然可引起严重高胆固醇血症，但其程度低于家族性高胆固醇血症，应予鉴别。 四、Ⅲ型高脂蛋白血症 又称宽β型或漂浮β型高脂蛋白血症、家族性异常β脂蛋白血症。本症相对少见，表现为VLDL、IDL异常，VLDL胆固醇/血浆甘油三酯比率异常，VLDL的ApoE含量较正常人为多，在电泳时呈异常的宽β带。患本症的病人其冠心病和周围血管病患病率高，最具特征性的临床表现是手掌块状黄瘤。实验室检查：血浆胆固醇7．8～15．6mmol/L(300～600mg/dl)，甘油三酯4．4～8．8mmol/L(400～800mg/dl)。但单凭这些数值不能诊断为Ⅲ型高脂蛋白血症，因Ⅱb型可有同样改变。可通过测定VLDL胆固醇/血浆甘油三酯比率予以确定，比率0．25～0．3为可疑，比率＞0．3可确定诊断。过去曾靠琼脂糖电泳发现移动缓慢的宽β带作出诊断，但现在发现宽β带也可见于IV型。用免疫法测定ApoE含量简单而又有特异性，超过40mg/dl可作出诊断。有报告用等电聚焦法分离ApoE，发现Ⅲ型病人缺少ApoE Ⅲ。这一测定有助于在Ⅲ型病人家族成员中，在血脂正常者检出基因型患者。 五、IV型高脂蛋白血症 又称高前β脂蛋白血症。主要表现为VLDL升高而无乳糜微粒血症，LDL也不增加。临床表现多样化，可为原发性或继发性。许多病人无症状而仅于常规检查时才发现。45岁以上易患冠心病，但周围血管病、黄瘤、黄斑瘤不常见。继发性者常见于肥胖、慢性肾功能衰竭、肾病综合征、糖尿病、甲状腺功能减退症、过量饮酒。只有内源性高甘油三酯血症的家庭成员才见于儿童和身材细长的病人。一些药物如含雌激素的口服避孕药、噻嗪类利尿药亦与本症有关。诊断要点是内源性VLDL合成增加，血清外观混浊而无乳糜微粒，禁食12～14h后血浆甘油三酯高于1．54mmol/L(140mg/dl)，常介于2．2mmol/L(200mg/dl)～13．2mmmol/L(1200mg/dl)之间。胆固醇正常或仅轻度升高，常在6．24mmol/L(240mg/dl)以下。应注意诊断标准并不绝对，常受种族、年龄、性别、饮食方式以及血脂测定可靠性的影响。此外，常伴有其他生化异常如高尿酸血症和高血糖症。 【继发性高脂蛋白血症】 见于多种疾病，其分类见表4，以下择其主要者作简要的叙述。 　　　　 　　　　表4： 继发性高脂蛋白血症病因分类 高脂蛋白血症┃　　　　　　　 病 因　　　　　　　　　　　　　　 　 高胆固醇血症┃糖尿病、肾病综合征、甲状腺功能减退症、皮质醇增多症　 　　　　 高甘油三酯 ┃糖尿病(未控制)、肾病综合征、尿毒症(透析时)、肥胖症、雌激素治疗、 血症　　　　┃糖原累积病(Ⅰ型)、饮酒、系统性红斑狼疮、异常γ-球蛋白血症、痛风 高异常脂蛋白┃各种原因引起的肝内外胆道梗阻、胆汁淤积性肝胆病，包括　　　　　 血症　　　　┃肝内胆小管性肝炎、原因不明性胆汁性肝硬化　　　　　　　　　　　 一、饮食 饮食引起的高脂血症与过高热量、高胆固醇、高饱和脂肪酸有关，常同时伴有纤维素、植物蛋白不足。 二、糖尿病 糖尿病病人伴有高脂血症，可有空腹乳糜微粒血症，或VLDL、LDL、游离脂肪酸升高，见于下列情况：①糖尿病酮症酸中毒；②糖尿病控制不良，多见于超体重病人；③饮食中过分限制碳水化合物；④与原发性遗传性高脂血症共存，例如Ⅱ型和Ⅳ型高脂蛋白血症。 三、甲状腺功能减退症(甲减) 甲减可引起各种高脂蛋白血症。常表现为高胆固醇血症，血浆胆固醇约6．5～15．6mmol/L(250～600mg/dl)，伴有或不伴有甘油三酯升高，即Ⅱa型、Ⅱb型型，而Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ型高脂蛋白血症则少见。如甲减与家族性高脂血症共存，则血脂水平极度升高。甲减的高脂血症其程度与病情相关，应用甲状腺激素制剂治疗后，可在短期内恢复正常。 四、肾病 肾病病人伴高脂蛋白血症可见于下列情况：①正在透析治疗的尿毒症，其血扩油三酪升高，VLDL升高，并可呈Ⅴ型高脂蛋白血症；②肾移植正在用免疫抑制治疗(糖皮质激素、硫嘌呤)，表现为LDL升高，胆固醇升高，呈Ⅱa、Ⅱb、Ⅳ型，少数呈V型；③肾病综合征，呈混合性高脂血症，血胆固醇、甘油三酯升高，多数病人表现为Ⅱb型。 五、胆道阻塞 胆汁性肝硬化、胆道闭锁常有高脂血症，血浆胆固醇常在39mmmol/L(1500mg/dl)以上。由结石或肿瘤引起胆总管阻塞也可引起高脂血症。胆道阻塞引起的脂蛋白异常称为脂蛋白X。这种脂蛋白在电泳时移动于β位置，但其成分异常，大部胆固醇为自由胆固醇，而胆固醇酯很少。血磷脂明显降低，甘油三酯中度升高。这种高脂血症与胆酸、胆固醇排入胆道障碍有关。 六、饮酒 10%嗜酒者有高脂血症，通常为Ⅳ型，也可为Ⅱb型和V型。机制复杂，部分与高热量有关。 七、雌激素 雌激素使肝VLDL甘油三酯生成率增加，这一作用大于同时发生的甘油三酯移除加速。脂肪组织LPL活性无改变。许多应用含雌激素口服避孕药的妇女其血浆甘油三酯和VLDL均升高，并与药物中雌激素含量和服药前甘油三酯水平有关，停药后可恢复。 诊断和鉴别诊断： 一、详询病史和体格检查 包括有无引起继发性高脂血症的相关疾病，个人生活、饮食习惯，引起高脂血症的药物应用史和家族史。有早年发生冠心病家族史者应注意遗传性疾病。体格检查应注意有无特征性的黄斑瘤、结节性黄瘤、发疹性黄瘤、幼年角膜环。 二、实验室检查 (一) 血脂 常规检查血浆总胆固醇和甘油三酯含量，以证实高脂血症的存在。血脂浓度受多种因素影响。胆固醇和甘油三酯可随年龄而增长，男性至60岁、女性至70岁达最高峰。女性胆固醇略高于男性，尤其在月经前期、妊娠期和绝经期后较平时为高。很难对血脂规定一个正常水平。通常认为，血浆总胆固醇＜5．2mmmol/L(200mg/dl)是理想水平；5．2～6．2mmol/L(200～239mg/dl)为临界；≥6．2mmmol/L(240mg/dl)可肯定过高。血浆甘油三酯＜1．7mmol/L(150mg/dl)最为理想；1．7～2．3mmmol/L(150～200mg/dl为临界；＞2．3mmol/L(200mg/dl)肯定过高。我国正常人血脂浓度比相应年龄、性别的欧美人为低，其空腹血浆的主要血脂正常值见表5。 表5： 我国正常人空腹血浆中主要脂质浓度 ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ 胆固醇 mmol/L(mg/dl) 甘油三酯 磷脂 游离 脂蛋白（%） 血脂 　 ──────────── mmol/L mmol/L 脂肪酸 α　　　β 总胆固醇 胆固醇酯 (mg/dl) (mg/dl) μmol/L ─────────────────────────────────────── 正常值 2.86～5.2 约占总胆固 0.22～1.21 1.43～2.73 200～600 30～40 60～70 范围 （110～200） 醇的2/3 （20～110）(110～210） 最高值 6.0 1.76 （230） （160） ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ (二)脂蛋白 禁食12～14h抽血，血浆放置4℃过夜，然后观察其分层现象及混浊度，可初步估计血浆中各种脂蛋白变化情况。如标本表面有乳白奶油状层，示高乳糜微粒血症；如有前β脂蛋白增高，则无上浮的奶油层，但血浆呈普遍混浊；单纯高β脂蛋白血症血浆澄清。流行病学研究表明，测定LDL胆固醇和HDL胆固醇比总胆固醇更有意义。血浆总胆固醇的50%与LDL结合，25%与HDL结合。LDL胆固醇难直接测定，如血浆甘油三酯＜400mg/dl，可按以下公式计算：LDL胆固醇＝总胆固醇－HDL胆固醇－1/5甘油三酯。日常临床工作中不需要常规作脂蛋白电泳。若血浆胆固醇和甘油三酯明显升高或异常低，应用电泳法结合血脂分析，大部分高脂蛋白血症类型可以确定。例如，当β脂蛋白带深染，胆固醇单独升高，甘油三酯正常，属Ⅱ型，大部分为Ⅱa型。如胆固醇增高，甘油三酯1．65～4．4mmol/L(150～400mg/dl)，为Ⅱb型。胆固醇正常，单纯甘油三酯升高伴前β带深染属Ⅳ型，偶为Ⅲ型。胆固醇增高，甘油三酯4．4～11mmol/L(400～1000mg/dl)，属Ⅳ或V型，可用乳糜微粒试验鉴别；极少数也可为Ⅲ型，但胆固醇/甘油三酯比率约为1。胆固醇增高，甘油三酯＞11mmol/L(1000mg/dl)，大多属Ⅴ型。若病人为青少年，胆固醇/甘油三酯＜0．1，伴前述特征，肝素试验示脂蛋白脂酶降低，可确诊为Ⅰ型。一般不需要使用超速离心法，除非用于Ⅲ型的确诊。 治疗与预防： 【治疗】 脂代谢紊乱，尤其是总胆固醇、甘油三酯、LDL、VLDL升高，HDL降低，与冠心病和其他动脉粥样硬化性血管病的患病率和病死率密切相关，应坚持长期综合治疗。强调以控制饮食及体育锻炼为主，效果不理想才佐以药物治疗。继发性者(如糖尿病、甲减)，应积极治疗原发病。 一、饮食治疗 无论哪一型高脂蛋白血症，饮食治疗是首要的基本治疗措施，应长期坚持。饮食治疗的目的是降低血浆胆固醇，保持均衡营养，对超重病人，应减除过多的总热量；脂肪入量＜30%总热量，饱和脂肪占8%～10%，每日胆固醇入量＜300mg。如果效果不佳，应进一步将饱和脂肪入量限至7%以下，胆固醇入量＜200mg。Ⅰ型病人可按需要加用中链脂肪酸(MCT，即脂肪酸链中的碳在12个以下)，因可直接经门静脉吸收而不形成乳糜微粒，但不宜用于糖尿病或肝硬化病人。对内源性高甘油三酯血症(Ⅲ、Ⅳ、V型)，应限制总热量和糖类入量。对超重的病人，积极的体育活动非常重要，体重减轻后可加强降低LDL胆固醇的作用。运动和降低体重除有利于降低胆固醇外，还可使甘油三酯和高血压降低，增加HDL胆固醇。 二、药物治疗 经饮食及体育锻炼治疗后，如仍存在下列情况之一者，应考虑用药物治疗：①如无其他危险因子，LDL胆固醇＞4．9mmmol/L(190mg/dl)；②有2个其他危险因子(例如吸烟、高血压、HDL胆固醇低、早年发生冠心病家族史等)，LDL胆固醇＞4．1mmol/L(160mg/dl)；③甘油三酯＞5．5mmol/L(500mg/dl)。药物治疗的目的大致与饮食治疗相同。LDL胆固醇应降至＜4．1mmol/L(160mg/dl)，如有2个其他危险因子存在，应＜3．4mmol/L(130mg/dl)。35岁以下男性或绝经期前妇女，如无其他危险因子。可暂缓药物治疗。降脂药物有多种，主要有以下几类： (一)胆酸结合树脂 例如考来烯胺(cholestyramine)，是季胺阴离子交换树脂，在肠道不吸收，与胆盐结合阻断其肠肝循环，使胆盐和胆固醇排出增加。此外，考来烯胺可促进LDL分解，从而降低血浆胆固醇，是治疗Ⅱa型的理想药物，由于在某些病人可引起甘油三酯浓度升高，故不宜单独用于治疗Ⅱb型病人，用量每次口服4～5g，每日3次，用药期间宜定期作血常规、肝功能和血电解质检查，副作用有胀气、恶心、呕吐。考来烯胺与华法林(warfarin)、洋地黄、甲状腺素等药物合用时，可与这些药物结合，减少其吸收，应予考虑。同类药物有考来替泊(colestipol)，每次4～5g，每日3次。 (二)烟酸类(nicotinic acid，niacin) 抑制VLDL和LDL合成，可降低胆固醇和甘油三酯，升高HDL胆固醇和APoAⅠ，用于治疗Ⅲ、Ⅳ、V型，大剂量可治疗Ⅱ型，开始0.1g，每日3次，以后根据血脂变化和耐受程度，增加至1～2g，每日3次，副作用有皮肤潮红、搔痒、胃部不适、消化不良，并可引起血糖升高，血尿酸升高，消化性溃疡病人忌用，长期应用要注意检查肝功能。阿西莫司(acipimox)为烟酸衍生物，有明显的降甘油三酯作用，升高HDL胆固醇约14%～20%，但对降低总胆固醇则无明显作用。副作用较烟酸为少。适用于Ⅱb、Ⅲ、Ⅳ型高脂血症及糖尿病引起的高脂血症。常用剂量为每晚睡前服250～500mg，如病情需要可在早餐时加服250mg。 (三)苯氧芳酸(fibrate)类 主要作用为增强脂蛋白酯酶活性，对需要药物治疗的高甘油三酯血症有显著疗效。属本类药物有氯贝特(clofibrate)，可减少VLDL合成，升高HDL，降低甘油三酯作用明显，是治疗Ⅲ型的首选药物，亦可用于Ⅳ、V型、糖尿病伴高甘油三酯血症者，每次口服0．5g，每日3次，主要副作用有胃肠道反应和血清转氨酶升高，此外，可加强抗凝剂的作用，两药合用时，抗凝剂剂量宜减少1/3～1/2。同类制剂有吉非贝齐(gemfibrozil)，每次0．6g，每日2次早晚餐前半小时服；苯扎贝持(bezafibrate)，每次口服0．2g，每日2～3次，饭后服。 (四) β羟基β甲基戊二酰辅酶A(HMG—CoA)还原酶抑制剂 是胆固醇合成的强有力抑制剂。目前较常用的有洛伐他丁(lovastatin)，可降低总胆固醇、LDL和VLDL的胆固醇，升高HDL。开始治疗时常用剂量为每日20mg，晚餐时1次顿服，最大剂量不超过每日80mg，此时宜分2次与早、晚餐同服。主要副作用有胃肠道反应。属于本类药物。还有普伐他丁(pravastatin)、辛伐他丁(simvastatin)等。 此外，亚油酸及其复方制剂如含红花油的制剂(含多双键的不饱和脂酸)，含20碳5烯酸的鱼油制剂等均有不同程度的降胆固醇和降甘油三酯作用。祖国医药在降血脂作用方面的研究也取得一定效果，如从泽泻提取有效成分三萜类；从虎杖中提出单体白黎芦醇；从水飞蓟中提取水飞蓟素，均有降血脂作用，可用于治疗Ⅱb、IV、V型。首乌、山楂、桑寄生、茶树生、毛冬青、决明子、灵芝、海藻、昆布亦均有一定的降血脂作用。 【预防】 加强宣传教育，提倡科学膳食，规律的体育锻炼，防止肥胖，戒烟、酒，积极治疗糖尿病、甲状腺功能减退症等疾病。

高密度脂蛋白与胆固醇逆转运
叶慧俊 综述 赵水平 审校
（中南大学湘雅医学院附二院心内科 410011）

摘要：高密度脂蛋白的保护作用与胆固醇逆转运有关，本文就胆固醇逆转运过程、参与胆固醇逆转运的蛋白以及与胆固醇逆转运相关的疾病进行概述，提出尚待明确的问题。

主题词： 高密度脂蛋白；胆固醇逆转运；冠心病；受体

自1973年，Brown 和 Goldstein 发现低密度脂蛋白受体以来，对低密度脂蛋白（LDL）代谢，作用机制，供给细胞胆固醇等的认识已经比较详尽。在治疗上，通过他汀类等药物降低LDL胆固醇（LDL-C）的合成，增加LDL受体的活性，从而降低LDL-C水平，有效地减少了冠心病的发生率。相比LDL而言，对于高密度脂蛋白（HDL）的认识非常有限。尽管早在1968年，Glomset等就提出了胆固醇逆转运的概念，认为HDL的保护作用与胆固醇逆转运有关，但由于相关受体未被确认，此理论长期处于假设之中。随着相应受体的确认，胆固醇逆转运理论逐渐被接受，而人们对HDL的认识也逐渐深入。

一、胆固醇逆转运过程
HDL将胆固醇从周围组织（包括动脉粥样斑块）转运到肝脏进行再循环或以胆酸的形式排泄，这一过程称作胆固醇逆转运。
1.胆固醇的外流
周围细胞中的胆固醇在浆膜双层上的分布是不对称的，有核细胞中的胆固醇大多分布在浆膜的内层上。这种分布受浆膜上的脂肪酸的组成及首基变化的影响，细胞间的脂质转运蛋白（LTP）也可影响胆固醇在浆膜层上的分布以及外流的速度[1]。在多种细胞的浆膜上均发现有高密度脂蛋白结合蛋白，它们的分子量为80~180kD[2]。
周围组织的胆固醇是以游离胆固醇的形式进行转移的，胆固醇的外流可通过弥散或受体介导的方式进行。尽管胆固醇的水溶性较差，弥散也构成了胆固醇的外流一部分，这是一个被动过程。在受体介导的主动的胆固醇外流过程中[3]，HDL与细胞上的高密度脂蛋白结合蛋白结合，激活蛋白C激酶介导的信号系统从而诱导胆固醇的外流，胆固醇从内质网转移到细胞表面。HDL的载脂蛋白如apoA-Ⅰ和apoE决定胆固醇的结合部位，介导胆固醇的外流，胆固醇转移至前β1HDL引起结构的改变，加速了胆固醇在细胞膜上的解吸附。进入前β1HDL的胆固醇就停留在前β1HDL之中，这可能与鞘磷脂降低了胆固醇的解离速度有关。ATP结合盒转运子1（ABC1）通过利用ATP参与将脂质从细胞膜内层移至外层，从细胞膜移至HDL的apoA-Ⅰ的过程，从而对胆固醇的外流进行调节[4]。

2.胆固醇的酯化
HDL接受游离胆固醇。卵磷酯胆固醇酰基转移酶（LCAT）能催化游离胆固醇的酯化。酯化胆固醇比游离的胆固醇更疏水，被紧紧地包裹在HDL的中心部位，以便HDL可以摄取更多的胆固醇。酯化的胆固醇还可被再次转运出去。[5]
HDL中的胆固醇酯化是一个复杂的过程。首先，进入前β1HDL的胆固醇，很快就出现在圆盘状HDL中。圆盘状HDL是LCAT最有效的作用底物。这与apoA-Ⅰ的中心区域（残基99-186）有关。成熟的人类apoA-Ⅰ中心区域包括143-165的保守重复序列及两端的较不保守序列。完全去除143-165的保守重复序列的apoA-Ⅰ不能激活LCAT。apoA-Ⅰ的残基143-165是一典型的A1型的螺旋结构，是疏水的。它含有一组正电荷，在不同的种属中具有高度的保守性。与apoA-Ⅰ一样，LCAT也具有一疏水的A1型两性螺旋序列，许多负电荷位于疏水面和亲水面的交界处。如果apoA-Ⅰ的143-165残基与LCAT的残基151-174相对，它们的正负电荷相互配对，互相紧密结合，LCAT借机将2-酰基团转运至HDL-C，形成胆固醇酯。[6,7]

3.胆固醇的清除
HDL中胆固醇酯的清除有三条途径：1)间接途径：通过胆固醇酯转运蛋白（CETP）将HDL中胆固醇酯转运到富含甘油三酯的脂蛋白（乳糜微粒，极低密度脂蛋白）中；富含甘油三酯的脂蛋白连同胆固醇酯一起通过肝脏上的受体介导进入肝脏，从循环中清除[8]。2)非选择性的摄取途径：既可摄取完整的HDL颗粒，亦可摄取HDL相关的蛋白及其降解产物，如apoA-Ⅰ，这条途径可能参与了大而富含apoE的HDL的形成[9]。3)选择性的摄取途径：只摄取HDL中胆固醇酯，而不摄取HDL的其他成份；这一途径是通过B族Ⅰ型清道夫受体介导的，选择性的胆固醇摄取是很重要的，通过选择性的摄取，可将HDL胆固醇转运到肝脏及合成类固醇激素的组织，如肾上腺皮质[10]。

二、参与胆固醇逆转运的蛋白

1. 卵磷酯胆固醇酰基转移酶（LCAT）
LCAT由肝脏分泌。成熟的LCAT由416个氨基酸组成，分子量为47.1kD，共有6个半胱氨酸残基，4个糖基化位点。LCAT是丝氨酸羟化酶，以定位突变方法确定了具活性的丝氨酸残基位于ser181，与组氨酸、谷氨酸或门冬氨酸残基一同构成催化三合体。紧接ser181之前或之后的是由疏水氨基酸组成的短序列。在残基151与174之间，一23氨基酸序列与apoE的C端的两性螺旋重复序列具有高度的相似性 ，这不存在于其他丝氨酸依赖的脂酶、酯化酶中。[11]
LCAT在血浆中主要通过与apoA-Ⅰ结合，从而与圆盘状HDL及球形HDL作用，将卵磷脂或磷脂酰乙醇胺的2-酰基团转运至胆固醇，形成胆固醇酯或溶血卵磷脂。在完全缺乏胆固醇的情况下，LCAT是一种磷脂酶，产生溶血卵磷脂及游离脂肪酸，LCAT也催化酰基在卵磷脂和溶血卵磷脂之间的转换，这种作用是通过卵磷脂中1和2位上的脂肪酸的重新分布来实现的。卵磷脂表面的组成（鞘磷脂的含量）较之酰基的长度对于LCAT的催化作用的影响更大。长度、饱和度不同的卵磷脂置于磷脂酰酯基质中，它们的反应速度相似。[11,12]

2. 胆固醇酯转移蛋白（CETP）
CETP在肝脏、小肠及一些周围组织如脂肪中合成，是一74 kD的糖蛋白。它催化中性脂质尤其甘油三酯和胆固醇酯在各主要脂蛋白间的交换，将胆固醇酯从HDL转移至富含甘油三酯的脂蛋白中[8]。在正常血浆中，胆固醇酯的转运主要取决于合适的富含甘油三酯脂质颗粒的多少，而不是CETP的浓度高低[13]。
CETP与血浆胆固醇浓度的高低具有相关性。各种原因包括因进食高脂肪、高胆固醇饮食，或因LDL受体和apoE缺陷而产生的内源性高胆固醇血症，均可诱导CETP的表达，肝脏中CETP mRNA升高。这可能由于CETP基因在肝脏和周围组织中的转录增加所致[14]。通过对脂肪细胞的启动子-受体基因的分析以及CETP启动子基因突变的转基因小鼠的研究发现了介导这一反应的启动子。它是核激素受体直接重复4元素(nuclear hormone receptor direct repeat 4 element )，被转录因子肝脏X受体（LXR）-α和LXR-β激活[15]。

3. B族Ⅰ型清道夫受体（SR-BI）
SR-BI具有能结合修饰的LDL和顺丁烯二酰基牛血清白蛋白的特性，它归属于清道夫受体家族。SR-BI除在肝脏外，在肾上腺，卵巢，睾丸中亦有较高的浓度。它具有广泛的配体，可与天然或修饰的脂蛋白、阴离子磷脂、凋亡细胞等结合。SR-BI还能作为HDL的受体，介导胆固醇酯的选择性摄取，与HDL具有高度的结合力。许多体内研究均已确定SR-BI作为HDL受体不需将HDL颗粒内在化，即可将HDL胆固醇选择性的摄取。体外研究亦与此相符，增加SR-BI的作用底物可显著的降低HDL胆固醇的摄取。SR-BI基因已被克隆，在SR-BI的基因中有一类固醇调节因子(sterol regulatory element)。胆固醇代谢与SR-BI的表达具有相关性。产类固醇因子1（steroidogenic factor-1）这一转录因子激活许多产类固醇复合物的成分，与SR-BI启动子结合，促进了SR-BI在肾上腺皮质细胞的转录。在产类固醇激素的组织中，促肾上腺皮质激素、雌激素、绒毛膜促性腺激素在增加HDL结合、类固醇激素产生的同时，也促进了SR-BI的表达。[10,16,17]

4．ATP结合盒转运子1（ABC1）
ABC1基因位于常染色体9q31上D9S271与D9S1866间的区域。ABC1属于ABC基因家族的一员。ABC所编码的蛋白参与生物膜间物质的转运。每一ABC转运子对于转运的物质具有相对特异性，这是由跨膜功能区决定的，而转运所需的能量则是由位于核苷结合折叠区（NBF）的ATP降解提供的。ABC1具有ABC所有的典型特征，它的两端对称，每一端均由六个跨膜功能区及一个核苷结合折叠区（NBF）构成；这两端由一带电荷的长序列及一高度疏水片段所连接。ABC1受多种机制的调节，cAMP治疗、细胞内胆固醇的增多、蛋白激酶以及LRXs均可使ABC1的表达增加，γ干扰素（IFN-γ）则减少ABC1的表达。ABC1编码的蛋白称作胆固醇外流调节蛋白（CERP），它参与胆固醇的外流，促使胆固醇转移给apoA-Ⅰ和HDL。[15,18]

三 与胆固醇逆转运相关的疾病

胆固醇逆转运是一动态的平衡，在胆固醇外流、酯化、转运、清除任一环节的变化均可影响胆固醇逆转运的速率和效率。

1. 鱼眼病
鱼眼病（fish-eye disease）是由于LCAT的基因突变影响了与HDL反应的能力。在体外， 这种缺陷的卵磷酯胆固醇酰基转移酶几乎不能与LDL提供的游离胆固醇进行反应。这可能是由于在鱼眼病的血浆中，与LCAT反应的底物是apoA-Ⅰ-LDL复合物，而此复合物在正常血浆中的含量极低。这种先天性的LCAT缺陷伴有胆固醇在周围组织尤其是血管壁、肾、脾的广泛沉积。然而该病患者的冠心病的危险性并不比普通人群增高，这可能与鱼眼病患者的LDL低下有关。[19]

2. 原发性高α脂蛋白血症
原发性高α脂蛋白血症是一种遗传代谢性疾病，是由于CETP基因缺陷所致。约有5%~7%的日本人群有CETP内显子14基因剪接缺陷，外显子15[D442G] 错义突变。CETP基因缺陷纯合子患者的HDL明显增高，3~5倍于普通水平；杂合子的HDL亦有中度且显著的升高，升高约10%~30%。CETP缺陷患者患冠心病的比值比约为1.7。患冠心病的危险性也受到HDL的影响。若HDL-C水平高于60mg/dL，即使存在CETP的缺陷，冠心病发病率也较低。目前认为，HDL的保护作用不仅在于它参与胆固醇逆转运，还具有抗氧化，抗炎等作用。[20]

3. Tangier病
Tangier病最早发现于40年前。居住在摩洛哥北部的丹吉尔（Tangier）岛的两兄弟被诊断患有此病。它是一种常染色体的隐性遗传病，是由于ABC1基因突变所致。纯合子患者常伴有血浆中HDL-C缺乏，肝脾肿大，周围神经病变，早发冠心病。杂合子患者血浆中HDL-C约为普通人群的1/2。HDL介导的胆固醇流出、细胞内脂质转运异常，HDL及其前体的分解代谢增快，胆固醇自巨噬细胞流出异常导致泡沫细胞的形成，脂质在网状内皮系统沉积，因而该病患者的冠心病危险性增加。[18]

四 尚待明确的问题

1. HDL与CHD的关系
大量的临床流行病学研究均发现HDL-C与CHD呈负相关。亦有人认为，HDL-C水平与冠心病的负相关并不足以说明，HDL是一抗粥样硬化的脂蛋白，因为HDL的降低往往与高甘油三酯，低脂蛋白酯酶，胰岛素抵抗，小而密的LDL并存。而这些因素本身就与动脉粥样硬化的形成密切相关。在SR-BI表达障碍的动物中，HDL水平升高[17]，但却加速了动脉硬化的形成; 人类CETP缺陷往往伴随着HDL的升高，而冠脉疾病的危险性也增加[20]。这可能与HDL的类型及伴随的其他脂蛋白成分的异常有关，也可能是临床流行病学研究与动物试验的结果存在差别。

2. 体内与体外研究的问题
胆固醇逆转运机制的研究大多来源于细胞培养，以提纯的脂蛋白、酶、转运蛋白作为研究工具。毕竟体内、体外的条件不同，在体内微环境所受调节的影响甚大。这些研究的证据是否可靠，动物试验与人体研究，先天基因缺陷与人工导致的基因异常的研究的结果一致性如何，除已发现的基因缺陷外，是否还存在尚未发现的异常基因，均需进一步研究。

3. SR-BI
SR-BI促进高密度脂蛋白胆固醇的清除，降低高密度脂蛋白水平，减少了HDL的胆固醇逆转运作用以及抗氧化、抗炎等作用，同时SR-BI在肝脏的表达增加也促进了胆固醇逆转运。SR-BI是有利的还是有害的，是它本身的作用还是参与脂质代谢的结果，尚不明确；另外，由于小鼠等主要的胆固醇载体是HDL，而在人类则为LDL，那么能否通过药物改变SR-BI的表达，参与HDL的代谢，从而达到降低胆固醇水平、冠心病危险性的目的，都有待进一步阐明。

四、HDL的血管保护作用机制

大量的基础和临床研究表明，HDL及其载脂蛋白具有直接的抗动脉粥样硬化和血管保护作用，并初步认为与下列作用机制有关。

1．促进胆固醇逆转运

HDL的血管保护作用在很大程度上是由于其介导了胆固醇逆转运。HDL可将胆固醇从周围组织（包括动脉粥样斑块）转运到肝脏进行再循环或以胆酸的形式排泄，这一过程就称胆固醇逆转运。通过胆固醇逆转运，可以减少脂质在血管壁的沉积。胆固醇的逆转运过程至少涉及三个环节。

（1）胆固醇外流：周围组织的胆固醇是以游离胆固醇的形式进行转移的，胆固醇的外流可通过弥散或受体介导的方式进行。尽管胆固醇的水溶性较差，弥散也构成了胆固醇的外流一部分，这是一个被动过程。在受体介导的主动的胆固醇外流过程中，HDL与细胞上HDL结合蛋白结合，激活蛋白C激酶介导的信号系统从而诱导胆固醇的外流，胆固醇从内质网转移到细胞表面。HDL的载脂蛋白如apoA-Ⅰ和apoE决定胆固醇的结合部位，介导胆固醇的外流。ATP结合盒转运子A1（ABCA1）通过利用ATP参与将脂质从细胞膜内层移至外层以及从细胞膜移至HDL或apoA-Ⅰ的过程，从而对胆固醇的外流进行调节。研究发现，由于Apo AI_Milano比Apo AI更有效地促进胆固醇外流，它可显著减少脂质在动脉粥样硬化病灶的沉积。^{[12,16,17,29,30,31]}

（2）胆固醇酯化：HDL接受游离胆固醇。卵磷酯胆固醇酰基转移酶（LCAT）能催化进入HDL内的游离胆固醇的酯化。酯化胆固醇比游离的胆固醇更疏水，被紧紧地包裹在HDL的中心部位，以便HDL可以摄取更多的胆固醇。酯化的胆固醇还可被再次转运出去。^[32]HDL中的胆固醇酯化是一个复杂的过程。 ^{[23,24,25,33]}

（3）胆固醇清除：HDL中胆固醇酯的清除有三条途径：1)间接途径：通过胆固醇酯转运蛋白（CETP）将HDL中胆固醇酯转运到富含甘油三酯的脂蛋白（乳糜微粒，极低密度脂蛋白）中；富含甘油三酯的脂蛋白连同胆固醇酯一起通过肝脏上的受体介导进入肝脏，从循环中清除^{[25，26，27]}。2)非选择性的摄取途径：既可摄取完整的HDL颗粒，亦可摄取HDL相关的蛋白及其降解产物，如apoA-Ⅰ，这条途径可能与大而富含apoE的HDL有关^[34,35] 。3)选择性的摄取途径：只摄取HDL中胆固醇酯，而不摄取HDL的其他成份；这一途径是通过B族Ⅰ型清道夫受体（SR-BI）介导的，选择性的胆固醇摄取是很重要的，通过选择性的摄取，可将HDL胆固醇转运到肝脏及合成类固醇激素的组织，如肾上腺皮质。^{[36,37,38,39]}

2．抗氧化作用

HDL的抗氧化作用与其蛋白成分，如Apo AI、血小板活化因子乙酰水解酶（PAF-AH）和屏氧酶（PON）等有关。

Apo AI及合成的Apo AI类似物具有与胆固醇和磷脂结合的能力，它们可以迅速地从LDL上清除“播种分子”，而“播种分子”又是LDL氧化所必不可少的成分，因而Apo AI可以防止LDL被氧化，具有抗氧化的作用。Apo AI还可以进一步清除血管壁细胞的“播种分子”，加强其抗氧化作用。在将Apo AI注入体内的6小时之内，其LDL表现出对氧化具有抵抗力。^[40,41]

由于观察到PAF-AH可影响微氧化LDL的形成和作用、它的基因多态性与急性心肌梗死相关、PAF受体的拮抗剂可减少脂质条纹的形成、PAF-AH又可水解PAF，因而，HDL的抗氧化作用可能与PAF-AH有一定的关系^[42,43]。

屏氧酶（PON₁和PON₃ ）可以直接代谢过氧化物，清除过氧化物在LDL的聚集，也可以与PAF-AH一样水解PAF的Sn2位点^[44]；另一方面，鸟类的HDL由于没有PON₁活性，就不能防止人类LDL过氧化^[45]，去除基因PON₁的小鼠，其PAF-AH活性没有改变，但它们的HDL也不能使LDL免于被氧化^[46]。

3．抗炎作用

HDL的抗炎作用与其抑制LDL的氧化有较大的关系。由氧化的LDL衍生的氧化磷脂可以刺激血管壁细胞产生单核细胞进入血管壁所必需的物质（如单核趋化蛋白-1，MCP-1）；促进单核细胞向巨噬细胞转变；也是巨噬细胞存活所必需的（如单核细胞集落刺激因子，M-CSF）。HDL通过抑制LDL的氧化，可减轻炎症反应。HDL的抗炎作用还表现在，它可以抑制转录因子NF-κB（核因子κB）的激活、减少肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和白介素-1β（IL-1β）等炎症细胞因子的释放、下调E-选择素、P-选择素、血管细胞粘附分子-1（VCAM-1）和细胞间粘附分子-1（ICAM-1）等的表达，它还可以抑制补体的激活^[47,48,49] 。另外，HDL可以通过胆固醇逆转运，将胆固醇自动脉粥样硬化病变外流，引起巨噬细胞坏死、凋亡，发挥抗炎作用^[50]。将含动脉粥样硬化病变的血管移植到表达apoA-Ⅰ的转基因小鼠体内，动脉粥样硬化病变内的MCP-1和巨噬细胞的含量均减少也支持HDL及其载脂蛋白具有抗炎作用。^[15]

4．清除毒性磷脂

最易被氧化的LDL脂质是多不饱和磷脂，如在Sn2位点上含有一多不饱和烃链的卵磷脂。在人类的LDL中，这一烃链为亚油酸，其9号碳原子上的双键易被氧化。在氧化过程中，可以释放出有细胞毒性的溶血卵磷脂。HDL可以接受这些溶血卵磷脂，从而避免细胞受损。在LCAT催化的胆固醇酯化的过程中，也有大量的溶血卵磷脂释放到HDL，这一生理过程提示HDL具有对抗溶血卵磷脂、不被其损伤的功能。HDL除减少溶血卵磷脂进入内皮细胞外，还促进它的排出。apo A-I也可以减少溶血卵磷脂对平滑肌细胞造成的损害。^[51,52,53]

5．减轻内皮功能不全

如上所述，HDL有促进胆固醇逆转运、抗炎、抗氧化和清除毒性磷脂等作用。HDL的这些作用对于保护内皮及其功能有非常重要的意义。HDL有抗氧化作用，减少过氧阴离子的产生，提高NO的生物活性。^{[53,54,55,56]}

6．抗血栓和促纤溶作用

HDL促使NO生成以外，还可刺激内皮合成前列环素，这一功能可能与钙信号有关。同时，HDL可通过抑制血小板激活剂血栓素A₂（TXA₂）的合成以及抑制PAF合成酶来阻止血小板的激活。von Willebrand （vWF）因子是一种血小板配体，它与HDL呈负相关。此外，HDL还可激活蛋白C和蛋白S，抑制凝血酶，增加内皮细胞表面的类肝素糖蛋白。这些均表明HDL具有抗血小板、抗血栓的作用。^[57,58,59]

内皮可以释放组织纤溶酶原激活物（tPA）和纤溶酶原激活物抑制剂-1（tPAI-1），控制纤溶酶，调节纤溶过程。LDL和糖化LDL可以减少tPA的生成而增加tPAI-1的生成。HDL可以使内皮正常释放tPA和tPAI-1。^[60]