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孙开旭 任恕
本文作者孙开旭先生，同济医科大学仪器厂主管技师；任恕先生，同济医科大学教授。
关键词: 微型检验仪器 DNA芯片 分子机器
一 引言
当人们还在为购买一些大型检验仪器而奔忙时，当人们正在为这些大型检验仪器的功能和集成度而赞叹时，出现了微型检验仪器。
微型检验仪器的出现是微机械、微电子、分子生物医学、传感器等领域最新科技成果综合应用的结果。近年来，对这些领域的研究开发活动非常活跃。目前世界上处于领先水平的主要是美、德、日本等国，其他各国也从本国的技术创新、经济发展出发在这些领域大力投资，通过不同的方式进行着各种研究。例如，科学家们正在运用类似开发大规模集成电路的微加工方法，在一块芯片上制造出实现信号检测的传感器、信号处理控制传输的电子电路和执行器的微系统以实现特定功能; 正在进行分子生物学领域的基因测定、转移、重组以及DNA芯片的研究; 正在进行能够操纵原子、分子，制造分子机器的纳米技术的研究等等。这些微系统的研究是技术创新的方向，是当前科技前沿的研究热点。其最新成果将有着广阔的应用前景，如促使仪器设备向微型化发展。面向21世纪的分析仪器和监测仪器运用微细学(Micronics)技术把实验室建造在芯片上(Labchip)的研究代表发展方向。微型化有很多优点，诸如微型仪器制造所需材料少、成本低，应用所需样品少、废液少，安置所需占地少、使用携带方便等等。其中微型检验仪器的开发最有希望首先受益。
二 微型检验仪器的基本概念
微型检验仪器是指运用微机械、微电子、微传感器等按微系统设计制造的方法制造出的，能够完成各种检查检验、测试诊断任务的微型仪器。小的可如生物细胞，令人惊讶; 大的也不过人们常用的手提电话大小。它们可用于实地监测; 可用于床边诊断。具有灵敏度高、重现性好、分析时间短、操作简便、微型化集成度高、体积小、重量轻等等特点。
三 微型检验仪器在医学领域的应用和发展前景
1. 应用于离体的微型检验仪器
应用于离体的微型检验仪器的特点是所需试剂少，取样量少。微量取样对人体的创伤是微损伤级的，无碍于健康。这类仪器如微型血细胞分离器，微型血气分析仪，微型DNA诊断仪等。
a. 微型血细胞分离器
近年来迅速发展起来的微细学技术发现微观世界的许多现象与我们日常所见宏观世界的现象有很大的不同。如微射流学(Microfluidics)，微量流体在压力下进入微管(纳米至微米级)中流动时，具有很多特性，如粘性改变、层流等。层流现象是微射流体在微管中流动所具有的显著特性之一。当两股流体同时被泵入微管流动时，由于微管内缺乏湍流产生，因此两股流体不产生混合，各自分层流动，泾渭分明。但溶液的扩散仍然产生。利用这一原理使用微加工技术就可以制作微型分离器。H型微分离器(H-Filter)就是一个典型的例子。图1是血细胞H型微分离器的结构示意图。H型的微管直径只有人的头发丝细。当分离试剂和血液分别从“H”左边一竖的上下微管入口被泵入微管，它们进入“H”中间横向公共通道内产生层流的同时，发生扩散。小颗粒细胞由于扩散速率快，就有较多成分扩散到低浓度的分离试剂中，随分离试剂层流从“H”右边一竖的微管上口流出，而大颗粒的细胞由于扩散速率慢而保持在原样品层流中从“H”右边一竖的微管下口流出，从而实现血细胞的分离。H型微分离器广泛应用于化学分析处理、生物制药、医学诊断等方面。图2是一种更先进的T型微探测器(T-Sensor)的微流通道示意图。它能进行微化学反应及其探测。它的应用更为广泛。总之，随着微细学平台在医学上的应用，可以预测在未来医疗仪器的市场上，微型化仪器将以压倒性优势占据统治地位。
b. 微型血气分析仪
血气分析仪能分析血液中的气体成分，这对某些疾病的诊断具有重要意义。测量血液中的氧气、二氧化碳的含量能对呼吸系统的功能作出诊断。本例微型血气分析仪是利用微系统加工技术在22mm×22mm×11mm的体积内制造出的微型化学分析系统。该系统包括流体控制、流体检测两大部分。流体控制部分由压电微泵和无源阀组成，泵由阳极在中间的两个玻璃片构成，上面的玻璃片作为微泵膜片由粘在顶部的压电陶瓷驱动。检测部分由微电子线路和传感器构成，传感器是在聚硅氧烷上利用光刻技术制造出管状流体通道，在通道内做出气体分压探测器，测量氧气、二氧化碳的分压。该仪器不但有较短的响应时间，而且具有很好的线性度。
c. 微型DNA诊断仪
DNA生物芯片在各国的科研产品竞赛中日新月异地发展。一个典型的DNA芯片诊断仪是在一如硬币大小的玻璃片上通过微加工技术有规律地分布数以千万计的DNA片段，同时把它们与微电子芯片结合起来完成信号检测、处理和传输的功能。DNA芯片上排列的DNA片段与被检测的生物样本的一个、一段或一些特定的基因对应。例如，当一滴血液滴到DNA芯片表面时，这些DNA片段就会在几秒钟或几分钟内迅速地吸附住血液中和它们相对应的片段进行配对。通过检测电子信号或检测样品中示踪荧光材料发光信号等方法跟踪这一配对过程，就能精确地检测出样品中某种基因的含量。这种非常精确的检验技术将在细菌感染分类、遗传疾病诊断、癌症预警研究等方面广泛应用。科学家们已经开始用DNA芯片识别病毒基因，以促进新药研制。美国克林克微传感器公司已研制出一种可以将结果下载到由9V电池供电的手提解读器上的DNA芯片。它能非常灵敏地检测到样品(如废水、污泥、血液等)中的DNA信息。不久的将来，微型DNA诊断仪的发展将会实现根据病人的基因组成迅速设计出个人化的药品。
2. 应用于体表的微型检验仪器
应用于体表的微型检验仪器监测人体状况最显著特点是无创伤。如微型心电监护仪，微型体温计、血压计、听诊器、血氧饱和度测量仪等等。这类小仪器方便灵巧，满足人们的需要，所以发展也很快。美国赛基勒斯欧公司就开发出一种微型葡萄糖监测仪。它是手表型的，能让病人戴在手腕上无痛的监测自已的血糖浓度。其方法是利用表背面的电极发出少量刺激电流，使微量体液从毛孔渗出与电极发生电化学反应而查出血糖浓度。它能在12小时内提供39次测量结果，方便糖尿病病人随时控制血糖。
3. 应用于在体的微型检验仪器
应用于人体内、腔内的微型检验仪器是未来医疗仪器发展的一个重点方向。如微型皮下植入芯片检测仪，微型内窥镜，分子机器等。
a. 微型皮下植入芯片检测仪
微型皮下植入芯片检测仪能在体内长期监测人体的生理参数，以帮助人们更健康地生活。例如植入体内的微型心脏起搏器可以说是微型检验与治疗仪器在临床上应用最早、最成功的典范。
b. 微型内窥镜
图3是一种采用微系统加工技术，实现前端操作自动转向的硬管内窥镜导管前端结构示意图。在导管前端由一组直径为2mm的电磁微马达驱动微反射镜作360?煽匦???⒉捎貌嘞蛘彰魇迪值脊芮岸嗽谌颂迥诙云渲芪ё橹??*360??轿簧?瑁?┐罅耸右啊⑻岣吡苏锪菩?省*
图4是一种极细软管激光内窥镜用于人体心脏冠状动脉进行诊断治疗的示意图。该内窥镜直径为1.5mm，能插入人体的长度有150cm，含有3000象素的图像纤维，其前端具有4个方向的弯曲功能。通过它可以对人体心脏冠状动脉血管内的狭窄及栓塞状况进行观察，并可以导入激光破坏栓塞物质进行治疗。
微型内窥镜的发展将开发出更细更多自由度可控的系统，能通过经皮穿刺进入胰管、胆管及心血管甚至脑血管等过去医疗仪器无法进入的微小空间内进行诊断治疗，开辟一个具有光明前途的医疗新领域。
c. 分子机器
纳米材料研究是目前国内外材料学研究的一个热点，相应发展起来的纳米技术被认为是21世纪最具前途的科研领域。纳米材料的尺寸是达原子、分子量级的新材料。纳米技术是能够测控原子、分子的技术，是21世纪最重要的技术之一。随着纳米技术的发展，在医学上的应用也开始暂露头角。比血细胞还小的功能纳米粒子注入血管中，能随血液输送到人体各个部位，作为监测和诊断疾病的手段。科学家们设想利用纳米技术，以氨基酸为原料按分子设计原理合成所需的蛋白质“零件”，并进一步利用肌肉纤维细胞的结构原理制作骨架，制造出生物分子机器。在这方面我们应加强对细胞的深入研究和学习，因为细胞本身就是“纳米技术大师”，它们在微观世界里能极其精确地制造各种物质，并完成各种特殊功能，而这正是我们的梦想。纽约大学一实验室最近研制出了一个纳米级机器人，机器人有两个用DNA片段制作的手臂能在固定的位置上旋转。这一成果预示着，纳米级分子机器离我们越来越近了。它发展的未来是在人体内检验并吞噬病毒、鉴别并杀死癌细胞和溶解血管栓塞等。
以上微型检验仪器在医学上的应用和发展。将会改变医院现有的繁琐的诊断模式，实现医生对病人在床边直接运用各种微型检验仪器实时地进行检查诊断，或者病人在家里随时自我检查后通过电脑网络与医生沟通得到及时服务的新模式。这将对人们的生活质量、健康保障产生深远的影响。
四 展望
随着人们生活节奏的加快，方便快捷的疾病诊断和治疗、家庭医疗与保健将越来越重要。因而功能强、集成度高、体积小、可靠性高、价格低、使用方便的微型检验仪器在医疗设备领域是一个急需发展的方向，并且日益受到各国科技界的普遍重视。随着微型化技术的发展，纳米技术的创新应用，微型检验仪器不但能进入人体各管腔，而且可能进入细胞内应用。可见在未来的世界医疗器械发展中，微型检验仪器的开发应用将有着巨大的市场潜力和长远的生命力，应引起我国医疗器械领域的科研人员充分重视。
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