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止凝血机理概述

止血是机体的重要保护功能，如果止血功能异常，则可导致病理性出血或血栓形成。正常的止血功能是由血管、血小板和血液的凝固性来完成的。三者相互联系，协同作用。

第一部分 血管壁的止血功能

一、 血管壁的结构及舒缩功能调节

（一） 血管壁的结构

血管壁的完整性及通透性是保证血流通畅的前提。如果血管内皮损伤，胶原物质暴露则可促进血小板粘附和聚集，加速血栓的形成。

（二） 血管舒缩的调节

微循环中的小血管舒缩状态对止血起着一定的作用。血管收缩血流减慢时，局部凝血物质的积聚可致局部高凝状态，有利于止血，甚至导致血栓形成。若血管扩张，血流加速，凝血物质易被冲走，则不利于止血，阻止血栓形成。影响血管舒缩的因素如下：

1．体液因素：肾上腺素、去甲肾上腺素、多巴胺、5-HT等均可影响血管的舒缩。

2．多肽类：血管紧张素、血管加压素可使血管收缩激肽类使血管扩张。

3．花生四烯酸的代谢产物：

前列环素（PGI2）可使血管明显扩张，而血栓素A₂（TXA₂）使血管收缩。

在正常情况下，体内产生的血管舒缩物质处于动态平衡状态，因此血流通畅、流速稳定，如果上述物质的动态平衡失调。例如缩血管物质增多，则有利于血管损伤后的止血。但若持续太久，则可导致局部血栓的形成。

二、 血管壁与血小板的相互作用

体内一定数量的血小板是有保护血管壁完整性的功能。当血小板明显减少时，皮肤毛细血管脆性增高，可出现紫瘢，其原因与毛细血管内皮细胞功能改变有关。（主要是毛细血管的通透性），因为血小板致密颗粒内含有的5-HT可使内皮细胞收缩，从而维持血管壁的完整性。另外内皮细胞合成和分泌的Ⅷ相关抗原（即VW因子）是血小板粘附功能所必需的因子。如果VW因子缺乏，则血小板的粘附功能降低，即会出现出血现象。

正常内皮细胞层具有生物屏障功能，可阻止血浆中的大分子物质，包括一些凝血因子和血小板与内皮下层接触。此外，内皮细胞和血小板表面均有一层含唾液酸的糖蛋白和糖脂的细胞外衣，两者均带负电荷。故可阻止两者相互紧密接触。当内皮细胞受到某些因素的刺激或损伤时，血小板与血管壁即可发生过强的相互作用，如血小板粘附、聚集和释放反应增强，从而导致病理作用。

三、 导致血管内皮受损的病因

（一） 血管内血流状态的改变

在血管分枝处血流呈旋涡状，常可引起血小板粘附或聚集成团。血流受到障碍之处血流减慢，使一些有害物质，如代谢产物、抗原抗体复合物等在局部停留，导致内皮细胞损伤，产生病理作用。（如血栓的形成）

（二） 内皮细胞损伤

内皮细胞损伤引起血小板的粘附、聚集、多见于下列情况：

1．血流受阻血液淤滞引起内皮细胞间隙增大、细胞水肿。

2．化学物理及生物因素：高胆固醇可改变内皮层的功能，促使血小板与血管壁相互作用增强，另外还有吸烟、病毒、内毒素、胆盐、放射线和免疫复合物都可引起血管内皮细胞损伤。

3．免疫因素：内皮细胞的自身特异抗体或致敏淋巴细胞可损伤内皮细胞，主要是激活补体，特别是C5a吸引WBC粘附于内皮层并释放脂质过氧化物，造成内皮细胞的严重损伤。

4．血小板释放产物对内皮细胞的作用：

血小板与受损的内皮细胞或皮下层相互接触可使血小板释放一些因子，如肾上腺素。5-HT使内皮细胞收缩，使粘附聚集的血小板轩脱落，如ADP、组胺可增加内皮层的通透性，PGE2（前列腺素内过氧化物E2）可使内皮层生物屏障功能破坏，使血浆中的凝血因子直接与皮下层接触，引起血栓形成。

四、 受损血管的止血作用

受损血管在止血过程中所起的作用有以下几个方面：

（一） 血管收缩

血管受损时立即发生明显的收缩，所有的血管都有这种功能。血管的收缩使血流减慢，使凝血物质在局部堆积，并使血小板粘附、聚集增加，有利于止血。血管的收缩包括神经的因素和体液的因素。

（二） 内皮细胞的抗凝功能减弱

在正常情况下，内皮细胞能合成分泌一些抗凝物质，如PGI2、tpA、血栓调节蛋白（加速蛋白C的活化）AT-Ⅲ等，如果内皮细胞受损严重，上述一些抗凝物质减少，则常导致血栓形成。

（三） 内皮细胞的促凝功能增强

实验证明，内皮细胞在内毒素的刺激下，可增加组织因子的释放，启动外源性凝血系统促进凝血过程，最近研究提示，内皮细胞还能促进内源性X因子的激活和凝血酶原酶复合物的形成。

（四） 激活内外源性凝血系统

受损的血管壁释放组织因子启动外源凝血系统。内皮下组织暴露双可激活因子Ⅻ，启动内源凝血系统形成凝血酶促进凝血过程，有利于止血。

（五） 局部血粘度增高

血管内皮受损后，内皮下层组织不仅可以激活Ⅻ因子，并通过Ⅻa激活激肽酶原转变为激肽释放酶，后者再将激肽原转变为激肽，使毛细血管通透性增加，此外，血小板激活后释放血小板通透因子亦可使毛细血管通透性增加，使血浆外渗、局部血液浓缩、血粘度增高，使血流变慢，有利于局部止血。

第二部分 血小板的止血功能

血小板是由骨髓及少数其它部位（如肺）中的巨核细胞产生的。正常状态的血小板呈两面微凸的圆盘状，形似运动员用的铁饼，血小板的平均直径2-3μm，平均体积为8μm³。血小板是一个多功能的细胞。它在生理性止血以及某些病理过程，如血栓形成、动脉粥样硬化、癌肿转移和炎症反应等过程中起着重要的作用，血小板在这些生理和病理过程中所起的作用与血小板粘附，释放和聚集等活性密切相关。

一、 血小板初期止血功能

正常的初期止血，首先是血管壁收缩改变了局部的血液动力学特性，流动在血管内的血小板在血浆VWF（血管性假血友病因子）存在下，粘附于受损的内皮下组织，在ADP和TXA2（血栓烷A2或血栓素A2）的作用下引起血小板聚集，加上血浆纤维蛋白原的参与，形成白色血栓，血小板在初期止血过程中发生粘附—变形—释放—聚集等反应，这些是血小板的基本反应，统称为血小板的活化反应。

（一） 血小板的粘附反应

血小板的粘附反应是指血小板粘附于血管壁或其它的异物表面的特性，目前认为血小板的粘附除了流变学的因素外。起主要作用的成份有三个：血小板膜的糖蛋白I、血浆因子Ⅷ相关蛋白和皮下组分（胶原或纤维）。糖蛋白I₆缺乏的病人血小板粘附有缺陷，多见于巨大血小板病。血浆Ⅷ由两种蛋白分子组成，因子Ⅷ凝血蛋白（简称Ⅷ：C）其缺损者为血友病甲；因子Ⅷ相关蛋白（简称Ⅷ：R）亦称Von Willebrand因子（简称VWF）。它不仅在血浆中作为Ⅷ：C的载体，而且与血小板粘附功能有关、Ⅷ：R缺损者为血管性假血友病，即Von Willebrand病（VWD）。血管内皮下组织有许多成份如胶原、微纤维、弹性蛋白纤维连接蛋白，但与血小板粘附有关的主要是胶原和微纤维，尤其是胶原中的Ⅲ型，被认为是引起血小板粘附与聚集的活性中心。而微纤维引起的血小板粘附与聚集要依赖于Ⅷ因子相关蛋白的存在。血小板的粘附功能可因损伤处的血流发生涡流而引起血小板表面活性增加，可促使血小板的激活，同时也可损伤红细胞。血小板的这种功能是机体止血和血栓形成的启动步骤。血小板的粘附性可用粘附仪来测定，其正常值为：男 34.90±5.95% 女 39.40±5.19%

（二） 血小板的聚集反应

粘附的血小板立即发生变形、释放和聚集等一系列活化反应，血小板聚集是指活化粘附血小板相互作用聚集成团的特性。研究证实ADP是诱导血小板聚集的主要介质。目前认为血小板聚集至少可通过三条途径：①ADP途径，②前列环素内过氧化物及TXA2途径，③PAF途径（血小板激活因子）。70年代中期，人们研究证实前列腺素环内过氧化物和TXA2是引起血小板聚集的主要介质。阿斯匹林的药理作用就是通过抑制环氧化酶，从而影响血小板的聚集反应，一些研究提示PAF具有钙离子载体的作用抑制钙流的药物如异博定、三氟拉嗪等均能通过阻断PAF的作用而引起抑制血小板聚集的作用。在血小板聚集过程中，除了Fib和钙离子以外，血小板膜糖蛋白Ⅱb和Ⅲa也起着重要作用。缺失GPⅡb或Ⅲa将出现血小板无力症而使血小板不能聚集。血小板的聚集功能可用血小板聚集仪来测定。其正常参考值为：男 42.0—68.0% 女 48.50—70.50%（以ADP为诱导剂）

（三） 血小板的释放反应

血小板在各种诱导剂的作用下，将其颗粒内容物释放出的反应称为释放反应，也有称之为分泌反应。这是体现血小板生理功能的重要反应，因为大部分血小板的功能是通过释放反应时形成或释放出的物质所产生的生物效应得以实现的。血小板的释放反应很迅速，依诱导剂不同所需时间在20—200s’。

血小板的释放反应主要由血小板内的致密斑颗粒和α颗粒来完成，致密斑颗粒主要释放ADP和5-HT。而α颗粒主要释放血小板第4因子（PF4）和β血小板球蛋白（βTG）。

二、 血小板的二期止血功能

血小板除了具有初期止血功能外，在血液凝固中亦起着重要作用。血小板表面吸附有各种凝血因子，如血浆Fib，因子Ⅶ、Ⅸ和Ⅹ，此外还含有“内源性”凝血因子（如血小板Fib、Ⅴ、Ⅷ/VWF、Ⅺ、ⅩⅢ等）这些因子在血小板活化时都参与凝血过程。另外血小板膜表面具有的促凝活性称为血小板第3因子（PF3）、PF3参与了Ⅹ的活化及凝血酶原转变为凝血酶的反应，促使产生大量的凝血酶。血小板的α颗粒分泌的PF4具有中和肝素的作用，保护了凝血酶免受肝素的破坏。

除了促凝活性外，血小板还有促使血块收缩和维护血管内皮完整的生理功能。激活的血小板在纤维蛋白网中伸出伪足联接到相邻的血小板或纤维蛋白原上，当伪足收缩时，挤出纤维网中血清，使血块得以加固，有利伤口愈合。血小板与内皮细胞紧密结合，阻止RBC从毛细血管逸出，降低毛细血管的脆性具有保护血管内皮的完整性的作用。

第三部分 抗凝及纤溶系统

正常抗凝是机体防止在血管内形成血栓， 保证血液能在血循环中正常运行的重要功能。因为即使在正常情况下，不可避免地会有极少量的凝血因子被激活或促凝物质进入血液循环，形成凝血酶，使Fib转变为纤维蛋白。凝血过程需要有抗凝功能来对抗，已形成的纤维蛋白要通过纤溶系统使其溶解。故抗凝及纤溶与凝血处于动态平衡状态，若平衡遭到破坏，则会发生出血，相反引起血栓形成。

第一节 抗凝的机理

正常的抗凝是由细胞及体液两方面的作用完成的。

细胞的抗凝机理

1．单核巨噬细胞系统

进入血液循环中的组织凝血活酶、免疫复合物、内毒素、RBC溶解产物（磷脂）FDP等诱导激活凝血的物质都可被单核巨噬系统所清除，已被激活的凝血因子如Ⅸa、Ⅹa、Ⅶa可被肝细胞的有关抑制物所灭活，肝脏还可形成α2巨球蛋白，AT-Ⅲ等起抗凝作用。

2．血管内皮细胞

血管内皮细胞能够形成和释放纤溶酶原激活物，激活纤溶酶而溶解血栓并能产生前列环素（PGI2）抑制血小板聚集，扩张血管，血管内皮细胞产生肝素，促进AT-Ⅲ灭活凝血酶。血管内皮细胞还能结合一种血栓调节蛋白与凝血酶形成复合物后，激活蛋白C在防止微血管血栓中起重要作用。另外，纤维蛋白原组织因子进入肺血循环中可被单核巨噬细胞所清除。

第二节 体液的抗凝机理

一、 抗凝血酶Ⅲ（AT-Ⅲ）

很早以前已知道血液凝固后，凝血酶很快被灭活。这是由于所形成的凝血酶被抗凝血酶活性所中和的缘故。AT共有六种，但真正具有抑制凝血酶作用的只有AT-Ⅲ。

AT-Ⅲ主要在肝脏合成，肝脏病人的AT-Ⅲ减少，AT-Ⅲ抗原的正常血浆水平为180—300mg/L，新生儿妊娠期，服用雌激素时AT-Ⅲ也降低。AT-Ⅲ的最适温度为35℃—40℃、70℃以上迅速被灭活，在4℃下可放置4-12周，-25℃可保存数月活性不变。AT-Ⅲ与凝血酶按1：1的比例结合成复合物，使其失去活性，1ml的AT-Ⅲ能中合750μ的凝血酶，AT-Ⅲ对Xa的亲合力大于凝血酶，肝素可增强AT-Ⅲ的作用1000倍。

二、 α2巨球蛋白（α2MG）

α2MG产生于单核细胞血小板，内皮细胞及肝细胞，正常水平为2600±70mg/L，在有Fib存在的情况下，α2MG与凝血酶形成复合物而影响其凝血作用。它对凝血酶的作用相当AT-Ⅲ的25%。

三、 α抗胰蛋白酶（α、AT）

α、AT由肝细胞合成，它能抑制凝血酶但它对纤溶酶也有抑制作用，α、AT抗凝血酶作用占血浆抗凝血酶原活性的25%且作用缓慢。

四、 C1灭活物（补体酯酶抑制物）

C1灭活物是由肝脏合成，它能灭活由补体激活的Ⅻa、Ⅺa。

五、 蛋白C系统

蛋白C是1966年由Mammen发现，因其在柱层析第三蛋白峰中分离出，故称之为蛋白C（PC），其合成依赖维生素R，PC与血栓调节蛋白，蛋白S（PS）及激活的蛋白C抑制物（APCI）组成一组对血液凝固起着调节作用的蛋白质，称为蛋白C系统。

1．蛋白C

PC在肝脏合成，正常人血浆水平2—6mg/L，PC可被凝血活酶、胰蛋白酶、Va等激活而成为APC（激活的PC）。APC的主要作用为：

①通过蛋白水解作用灭活，Va及ⅩⅢa。

②激活纤溶作用，加速血浆凝块的溶解APC的半寿期只有20min。

③PC缺乏容易发生血栓栓塞性疾病，1981年Griffin报导一个家族中有三个成员都因缺乏PC而引起静脉血栓，到目前为上，已报告有24个家族其成员容易发生血栓栓塞性疾病。

有研究报导，DIC时PC明显减少，可降低至正常的29%，严重肝病时可降至正常的28%，ARDS时PC明显下降。

2．血栓调节蛋白（TM）

TM能与凝血酶结合，可抑制其对V及血小板的激活作用。

3．蛋白S（PS）

PS是Discipio 1977年在美国Seattlet城分离的，故称为PS。它是一种糖蛋白，也要依赖于维生素K，PS可以加速APC对Va的灭活作用，PS还可以阻断补体系统的激活，造传性缺乏PS，可引起血栓性疾病。

4．激活的蛋白C抑制物（APCI）

APCI的作用是抑制激活的蛋白C（APC）对因子Va及Ⅷa的灭活功能，正常血浆水平为5.30±2.70mg/L、DIC及血浆中FDP增高时APCI减少，先天性缺乏此抑制物时，可引起严重出血。

蛋白C

凝血酶

血管内皮细胞 复合物

TM 抑制Va、Ⅷa

（+）

蛋白S APC 促进内皮细胞纤溶活性

（-）

APCI 抑制Xa结合于血小板膜磷脂

图2-1-1 蛋白C系统